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1、解 热 镇 痛 抗 炎 药 Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs,阿司匹林类药物 水杨酸类药物 非甾体抗炎药,COX;环加氧酶，即PG合成酶,化学、物理损伤，生物因子(细胞因子IL1.IL6.IL8; TNF ；ICAM-1等）诱导表达,COX-1和COX-2特性比较,非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs） 共同作用机制: 抑制前列腺素合成酶(COX） -PG生成,第一节 概述,1.解热作用 2.镇痛作用 3.抗炎抗风湿作用,一、基本作用,发热与解热,病毒,细菌,内毒
2、素,免疫复合物,组织损伤,IL-1,6; INF; TNF等,磷脂 AA PGE2合成增多 体温调定点升高 发热,PG合成酶,外热原,内热原,中性粒细胞,下丘脑,NSAIDs对直接注入脑室的PG引起的发烧无效,1.解热作用,解热机制(散热为主) NSAIDs抑制下丘脑PG生成 解热特点 使发热的体温恢复正常， 对正常体温无影响 （与氯丙嗪比较）,注 意,防止过量引起虚脱。 热型有助于疾病的诊断，不必见热就退 本类药物对症不对因,痛觉,感觉神经末梢,缓激肽等释放,组织损伤、炎症或过敏,NSAIDs,痛觉增敏,PG合成,PG: 致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强。,疼痛与镇痛,2.镇痛作用,中度镇痛 对
3、严重剧痛及内脏绞痛无效 对慢性钝痛（炎性疼痛）有良效 无成瘾性，无呼吸抑制 机制：抑制PG合成 主要在外周镇痛(部分药物中枢镇痛),（与吗啡比较）,炎症红肿疼痛,扩张血管，组织水肿 趋化白细胞,缓激肽等释放,各种物理、化学性损伤及生物因子,NSAIDs,炎症与抗炎,PG合成,PLA2,AA,膜磷脂,COX-2,细胞因子IL-1, IL-6, IL-8, TNF,血管内皮细胞黏附分子，ICAM-1, VCAM-1, 白细胞整合素,3.抗炎抗风湿,机制： 抑制炎症局部PG的合成 清除过量氧自由基，抑制组织损伤； 抑制转录因子表达，抑制炎症介质基因表达 减轻炎症时的红肿热痛。缓解症状，疗效肯定。 抗
4、炎不抗菌 （不能根治，不能防止疾病发展及合并症产生）,4.其他,抑制血小板聚集 可能抑制肿瘤的发生、发展及转移（PGS, Apoptosis, proliferation） 预防延缓阿茨海默病 延缓角膜老化,近20年的研究显示，经常服用阿司匹林可以预防冠心病、中风和结肠直肠癌。,二、NSAIDs不良反应,胃肠反应：恶心、溃疡(COX-1，胶体次枸橼酸铋) 皮肤反应：皮疹、光敏性皮炎 肾损：慢性肾炎、肾乳头坏死(COX-1，PGE2，PGI2) 肝损：转氨酶升高，肝细胞坏死 心血管系统不良反应：心律不齐、血压升高、心悸。所有NSAIDs均有潜在心血管风险！ 血液系统反应：出血时间延长（阿司匹林不
5、可逆），再障 中枢神经系统反应：头晕耳鸣嗜睡，精神错乱等,第二节.非选择性COX抑制药,水杨酸钠（sodium salicylate） 阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）,一、水杨酸类,药物发展简史:,二千年前-发现柳树皮有解热作用 1829年-从柳树中提取有效物质 1897年-合成乙酰水杨酸钠 1899年-阿司匹林用于临床 1971年-发现药物抑制COX,分布全身,血浆蛋白结合率 8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,1.体内过程,po,胃 小肠,吸收,酯酶,水杨酸,钠,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）,（1）,（2）,肝药酶代谢,产物,甘氨酸 葡萄糖醛酸,po1g :恒比消除，
6、t1/2 :23h po1g: 恒量消除, t1/2:1530h,+,尿排；尿液 pH,排85,排 5,（3）,（4）,易中毒,碱化尿液,2.阿司匹林药理作用和临床应用,1) 解热、镇痛、抗炎抗风湿作用均强 解热镇痛-感冒发热，头痛牙痛，神经痛，肌肉痛，关节痛，痛经 抗风湿-迅速缓解症状 治疗风湿、类风湿关节炎（首选）,解热镇痛：0.30.6g, t.i.d 抗风湿： 35g/d,2)影响血栓形成,促血栓形成,抗血栓形成,血管壁COX,花生四烯酸,血小板COX,不敏感,高浓度aspirin,TXA2,PGI2,小剂量aspirin （50-100mg/d),不可逆性抑制,用于治疗缺血性心脏病、
7、人工心脏瓣膜及术后血栓形成,超过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临床应用验证,美国商业周刊封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1 / 6,全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会
8、,欧洲动脉粥样 硬化协会,美国心脏病学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,3)儿科用于川崎病。,早期口服阿司匹林可控制急性炎症过程，减轻冠状动脉病变.,皮肤粘膜淋巴结综合症： 是一种主要以皮肤粘膜出疹、淋巴结肿大和多发性动脉炎为特点的急性发热性小儿疾病。,1） 胃肠道反应 2） 凝血障碍 3） 水杨酸反应 4） 过敏反应 5） 瑞夷综合征 6） 对肾脏的影响,3、阿司匹林不良反应,1）消化道反应（最常见）,恶心、呕吐，诱发或加重溃疡,无痛性出血。机制： 对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋CTZ引起呕吐 抑制PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用,防治：饭后服、同服碳酸钙，改肠溶片。 合用米索前列
9、醇。 胃溃疡!,治疗量：抑制血小板聚集 大剂量、长期：抑制凝血酶原合成 防治: 维生素K 禁用: 严重肝损 维生素K缺乏 低凝血酶原症 术前1w,2）凝血障碍,过量(5g/d)-急性中毒 头痛眩晕, 恶心呕吐, 耳鸣, 视力听力； 严重时可因过度呼吸及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷 解救： 立即停药, 加速排泄 碱化尿液（静滴碳酸氢钠）,3）水杨酸反应：,荨麻疹，血管神经性水肿，过敏性休克。 诱发哮喘阿司匹林哮喘: 内源性支气管收缩物质 PGAA 白三烯 支气管收缩 用AD无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗 哮喘史! 鼻息肉！慢性荨麻疹!,4）过敏反应,5) 瑞夷综合征(Reyes syndrom
10、e）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应。 少见但预后恶劣（死亡率较高） 儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6) 对肾脏的影响,对正常人群影响较小 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制PG合成，取消前列腺素的代偿机制（病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足）,竟争血浆蛋白-作用 双香豆素 易出血 甲磺丁脲 血糖降低 肾上腺皮质激素 抗炎,诱溃疡（协同） 竟争肾小管分泌-排泄 丙戊酸 速尿,毒性,4. 阿司匹林药物相互作用,1.无明显抗炎抗风湿作用，解热
11、镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢（对中枢PG合成酶的抑制作用强，对外周PG合成酶的抑制作用较弱） 2.用于解热、镇痛（儿童等不宜用阿司匹林者)。 3.胃肠道反应轻。 过量引起肝细胞、肾小管细胞坏死。,二、苯胺类 对乙酰氨基酚 （acetaminophen）,别名：扑热息痛、醋氨酚,急性溶血性贫血 高铁血红蛋白血症,对乙酰苯醌亚胺,损伤肝肾细胞,对氨苯乙醚,对乙酰氨基酚,过量,抗感冒药常用的复方制剂,快克 醋氨酚 250mg 金刚烷胺 100mg 氯苯那敏 2mg 人工牛黄 10mg 咖啡因 15mg,白+黑,白片,黑片,醋氨酚 0.325g 0.325g 伪麻
12、黄碱 30mg 30mg 右美沙芬 15mg 15mg 苯海拉明 25mg,三、吲哚类 吲哚美辛（indomethacin ，消炎痛）,最强的PG合成抑制药之一。显著抗炎解热镇痛。 不良反应多: 胃肠道、头痛、贫血、过敏等反应 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。 如风湿性关节炎、强直性脊柱炎、癌性发热及其他药物不易控制的发热。,吡唑酮类,抗炎抗风湿强（入关节腔）。解热弱。 用于风湿、类风湿关节炎，强直性脊柱炎。不良反应多，现少用。 蛋白结合率98%，t 50100h,保泰松 (Pheny1butazone) 羟布宗(oxyphenbutazone，羟基保泰松),COX-2选择性抑制剂胃
13、肠反应及出血 等发生率较非选择性NSAID低。,选择性COX-2抑制药物,COX-2选择性抑制剂具有潜在心血管危险性,少数类风湿关节炎患者服用罗非昔布出现心肌梗死。 COX-2抑制剂用药原则： “最小有效剂量” “最短疗程”,抗痛风药,别嘌呤醇： 抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成 丙磺舒 在肾小管竞争性抑制尿酸的再吸收， 增加尿酸排出。 秋水仙碱 迅速缓解痛风发作炎性症状,急性痛风,慢性痛风,痛风：嘌呤代谢紊乱高尿酸血症尿酸盐结晶沉积于组织中导致炎症发生,解 热 镇 痛 抗 炎 药-复习,NSAIDs的基本作用及共同机制？ aspirin 的药理作用及临床应用？ aspirin 的不良反应？ 解
14、热镇痛药物与镇痛药物的比较？ 解热镇痛药物与氯丙嗪的降温比较？ 名词解释：水杨酸反应；阿司匹林哮喘,解热镇痛药物与镇痛药物的比较？,解热镇痛药物与氯丙嗪的降温比较？,名词解释：,水杨酸反应： aspilin过量服用(5g/d)引起眩晕, 头痛, 恶心, 呕吐, 耳鸣, 视力听力等中毒反应。 阿司匹林哮喘： 少数患者应用阿司匹林后可诱发哮喘，其机制是阿司匹林使PG合成受阻，花生四烯酸生成白三烯及其脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质占优势所致。,1) 解热、镇痛、抗炎抗风湿作用均强 感冒发热，慢性钝痛（头痛牙痛，神经痛、关节痛，肌肉痛，痛经） 治疗风湿、类风湿关节炎（首选） 2）影响血栓形成
15、。 小剂量防止血栓形成，治疗缺血性心脏病。 大剂量促血栓形成。,aspirin 的药理作用及临床应用,NSAIDs的分类 化学结构分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 甲酸类 水杨酸类 阿司匹林 乙酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛 茚乙酸类 舒林酸 萘乙酸类 萘丁美酮 邻氨苯乙酸类 双氯酚酸 苯乙酸类 芬布芬 丙酸类 苯丙酸类 布洛芬 萘丙酸类 萘普生 烯酸类 苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康 其他 尼美舒利,有机酸类,羧酸类,0,40 0c,37 0c,1 2 3 4 5,day,低热,稽留热,弛张热,T,关节炎,类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis ，RA）,强直性脊柱炎,川崎病,痛风,
