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1、第九章 中药质量标准的研究,目的要求 l、掌握质量标准的分类、特性、质量标准制定的前提条件。 2、熟悉药品标准的定义与要求、制定药品标准的原则。 3、掌握成药制剂质量标准的内容要求（名称命名原则、处方种类及要求、性状、鉴别药味确定、检查、含量测定及目前存在的问题）。,第一节 概述,一、药品标准drug standard 质量标准quality criteria quality specification 1、定义 国家对药品质量及检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵守的法定依据。 2、要求 凡正式批准生产的药品(包括中药饮片及其制剂)、辅料和基质都要制定质量
2、标准。,制定药品标准的原则,质量第一、,安全有效、,经济合理。,技术先进、,制定药品标准的目的、意义 l、目的 确保新药实验与上市药品质量的稳定、安全、有效、可控。 2、意义 对促进生产发展，参与国际市场竞争，进行药品评价等方面都具有十分重要的意义。,为了保证药品的质量，目前世界许多国家对药品的研制、生产等都制定了管理规范，供研究、生产、使用等单位参照执行。 GLP：Good Laboratory Practice. GMP: Good Manufacture Practice. GCP: Good Clinic Practice. GSP: Good Supply Practice.,二、质
3、量标准的分类,、法定标准(三种) (1) 药典(pharmacopoeia) 中华人民共和国药典 China Pharmacopoeia “CP” 中国药典编纂委员会制定编印，已出版了 1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005版、2010版，共9版, 其他国家药典 均由各国政府组织编制 英国药典 British Pharmacopoeia “BP“ 1864年一版。 美国药典 The United States Pharmacopoeia “USP“ 1820年一版 日本药典 “JP“ 1886年一版 国际药典 The International Phar
4、macopoeia WHO编制的药典，供成员国制订药品标准时参考或采用。对各国药典无法律约束力。,(2) 药品监督局颁药品标准 (局颁标准) 由中国药典编纂委员会制定编印。 药品监督局颁布执行。 药典、局颁标准-国标-法定药品标准 另有部颁标准 (3) 地方标准现已取消。 法定药品标准仅是药品的一些基本要求， 是企业应达到的起码要求。,2、企业标准 由企业制定，一般有两种情况: 一是内控指标。 检验方法尚不够成熟，但能达到某种程度的质量控制。 二是高于法定标准要求。 作为保护优质产品本身及严防假冒等的重要措施，国外较大的企业均有企业标准，对外保密。,三、质量标准的特性,权威性、科学性、进展性
5、1、权威性 药品必须符合法定药品标准。 但生产厂可以用非药典方法进行质量控制。 如：六味地黄丸的定量 药典薄层光密度法熊果酸的含量 企业比色法控制药品质量。 两者结果有一定的相关性且稳定即可。 但遇有产品含量处于合格边缘，或需裁定时，只有法定标准具有权威性。,2、科学性,质量标准制订有充分的科学依据； 质量标准适应性有限制。 如：天然朱砂的标准（HgS96%）不适用于人工朱砂（99%）。 牛黄、西洋参(国产、进口)。 马钱子中士的宁双波长紫外分光光度法； 九分散中的含量薄层光密度法。,3、进展性,质量标准是对客观事物认识的阶段性小结，随着技术水平的提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修订
6、和完善。 如：川乌、草乌的质控 1985版药典薄层色谱法目测检查乌头碱限度。 1990版药典改为异羟肟酸铁比色法测定总酯型生物碱限度。 2010版药典HPLC法检查乌头碱限度。 还有方法的不断改进,在申报新药中要求的临床研究用、生产用质量标准以及在标准的二年试行转为局颁标准的过程中均可不断完善。 指标的专属性可以加强，内在质量要求更加严谨，限度制定更为合理。但处方、原料、工艺绝不允许更动。,四、质量标准制定的前提条件,、处方组成固定 、原料稳定 药材的药用部位、产地、采收加工、质量优劣、真伪、地区习惯用药。 (1) 对贵重及常用紧缺药材，要加强真伪的检查，最好备有标准药材对照品。 如：西红花、
7、熊胆(熊去氧胆酸)、黄芪等。 (2) 地区习惯用药 必须取材稳定，以保证用药安全和有效。,3、工艺稳定 中试条件确定后，才可进行质量标准的研究。 因为处方相同，工艺不同，差异大。 如：复方柴胡注射液(柴胡、独活、细辛) 一是：药粉水蒸气蒸馏馏液注射液。 无色澄明液体只含挥发性成分。 二是：药粉水蒸气蒸馏馏液备用，药渣煎液合并注射液 淡棕色澄明液体，含挥发性成分及柴胡皂苷。 含量测定项目和限度的规定完全不同。,五、质量标准研究程序,1、依据法规制定方案 2、查阅有关资料 3、实验研究 4、制定质量标准草案,第三节 制定质量标准的主要内容 一、药材质量标准的内容,1、名称 2、基源(科、属、种拉丁
8、学名) 3、药用部位、采收加工(炮制) 4、性状(外形、质地、嗅味) 5、鉴别(传统经验、显微、理化) 6、检查(杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分等) 7、浸出物 8、含量测定(各活性成分) 9、功能主治(功效)，用法用量，注意，贮藏等。,二、中成药制剂质量标准的内容,1、名称 2、处方 3、制法 4、性状 5、鉴别 6、检查 7、浸出物,8、含量测定 9、功能主治 10、用法用量 11、注意事项 12、规格 13、贮藏,二、中成药制剂质量标准的内容,1、名称 汉语拼音、拉丁名,（1）命名要求 明确、简短、科学、不易混淆或误解、不夸大。 属于国家标准收载而改变剂型的品种，除剂型名外应更新外，原则
9、上应采用原标准名称。 （2）命名原则 1）单味制剂(含提取物)，采用原料名与剂型名结合。 如穿心莲片，绞股蓝皂苷片。,第三节 中药制剂质量标准起草说明,2) 复方制剂 主要药味名缩写加剂型。 如：参芍片、葛根芩连胶囊、双黄连注射剂、参附注射液。 主要药味名缩写加功效加剂型。 如：银翘解毒片等。 药味数与主要药味名或功效加剂型。 如：十全大补口服液、六味地黄丸。 功效加剂型。 如：妇炎康片、心通合剂，镇脑宁胶囊。, 君药前加复方，后加剂型。 如：复方丹参片。 传统方名加剂型。 如：二至丸、六一散、玉屏风散口服液。 （3）不宜采用的命名法 不以主药一味命名。因易与单味制剂混淆。 不以人名、地名、或
10、代号命名。 不用“*灵”，“*宝命”名，陷入俗套。 剂型名与实物不相符。 不宜以中西不同功效混杂命名。,2、处方,（l）种类，质量标准中处方形式可有多种形式 净药材或饮片处方：天麻丸 粗提取物处方： 复方川贝精片 有效部位(组分)处方： 北山豆根片 化学成分单体处方： 穿心莲片,（2）处方要求,药材名称，应与国家标准收载品种名一致。 如：淫羊霍仙灵脾，金银花双花，黄芪北芪 药味应按君、臣、佐、使或主药、辅药顺序排列。 需炮制药材，应加括号注明炮制法。 计量单位，重量以“g”，容量以“ml”表示。 处方量，片剂折算成1000片的药量，液体制剂以1000ml的药量写出。,6) 处方原料均应附原料的
11、标准或药材标准。 药味收载于法定标准的，可参照法定标准项目要求。但若与成药质量控制相关的项目，未列入药材标准的，应补允有关项目。 如：黄芪甲苷-黄芪药材 若原料药为地方标准，则提供标准全文复印件。 若法定标准未收载的原料药材，则应按新药材申报要求制定质量标准。, 有些成药确因处方药味多，干扰大，或拟测药味含量极少的，而不属于实验设计或技术操作问题，使含量测定困难不能测定时，有些可暂作浸出物含量，对主要药材规定含测项目间接控制成药质量。 原料为粗提物、有效部位或化学单体，均应制定相应的原料标准。 如处方原料为药材，制剂由提取物等制成，则浸膏制法及要求做为半成品规定记述于制备工艺中，不作为原料要求
12、另附标准。,3、制法,（1）工艺内容：制剂处方确定、工艺步骤、工艺条件、剂型质量。 （2）注意问题：工艺应为中试以上规模的条件。 4、性状 形、色、气、味，各种剂型的性状描述 注意：描写组合色泽时，以后者为主。如棕红色。,5、鉴别,(1) 药味选择 原则、专属、无干扰。-查文献，预试验。 (2) 鉴别方法 显微鉴别特点 理化鉴别特点 色谱鉴别特点 其它鉴别,(3) 鉴别实验设计有关问题, 提取纯化问题 溶媒选择 提取前处理，如蜜丸 大复方中挥发性成分的分离 苷类成分 生物碱类成分等 层析条件的选择优化 对照的种类及使用方法空白、对照品、对照药材。 薄层色谱的真实性排除可能存在的干扰。,6、检查
13、,三种类型： 质量参数 剂型要求 污染控制异物、生物、化学。,7、含量测定 （1）含量测定的选定原则,1) 项目与药味的选定 试验条件 成分类型 组方原则及组成 干扰情况。 综合确定。尽可能测定每一药材含量,2) 测定成分的选定, 指标成分清楚可行的 成分类别清楚 拟测成分应归属于某一单味药材。 产地、等级 含量 拟测成分应尽量与中药主治功效一致。,（2）含量测定方法,核心、重点、难点。特别是供试液的制备。 （3）含量测定方法学考查 1) 提取条件 2) 分离纯化 目的待测成分提取完全，能排除其他成分分析干扰。,3) 测定条件 确定、优化 4) 空白试验 防止假阳性。,5) 线性关系考察 目的
14、有三： 确定样品浓度与响应值之间的线性关系。 标准曲线的r应在0.999以上。 确定线性范围。 即确定适宜的样品点样量或进样量。 确定直线是否过原点。 即确定以一种或二种对照品量测定、计算含量。,9) 灵敏度 一般以工作曲线的斜率表示。其值越大，方法灵敏度越高。 色谱法的灵敏度可用峰高(mm)对照品量(mg)表示。 最小检出量，即为检出下限。一般按经验设计数个不同进样量，以目测法估计。,10) 回收率 加样回收法 已知含量的成药样品（A）精密加入待测成分对照品（B），依法处理、测定含量（C）。,特点：不用制备空白对照，模拟真实性好。 注意点： 首先，纯品的加入量与取样量中被测成分之和，必须在标
15、准曲线的线性范围之内。 第二，外加纯品量要适当，一般与所取样品含量之比控制在1：1左右。, 加空白样回收法 空白样品精密加入待测成分对照品（B），依法处理、测定含量（C）。,特点：理论值较准确，但模拟真实性差。 故只能用于单一药材。, 药材加空白样回收法 空白成药样品精密加入已知含量药材（B），依法处理、测定含量（C）。,特点：模拟真实性较好，但若成药为提取物制成的制剂时，可能由于药材提取问题带来的误差较大，同时该法可掩盖系统误差。, 回收率试验的要求 实验次数n： 在同一批样品中加入相同或不同纯品量，n5； 或三组平行试验n6，此法可进一步验证测定法取样量多少更为合适。 回收率要求： 一般9
16、5105； 方法操作步骤繁琐，可略低至90。,（4）样品测定 （5）含量试验设计中应注意的总问题 1）提取问题 不宜将样品粉未直接定容。 2）测定某类型成分（如总黄酮、总皂苷）总量时： 若总成分以某一单体成分为对照品制定标准曲线并计算，应考虑对照品与供试液的最大吸收波长是否一致，若相差很大则不能成立。,阴性对照液应与基线吻合或略有吸收，其吸收值必须小于样品吸收度值的5。 用制备背景空白消除干扰不可取。因重现性差。 为了消除其他组分干扰，采用导数光谱或双波长、三波长等方法测定单一或大类成分时，仅可用于药味少的制剂，其空白试验取多批次样品测定，结果一致方可采用。,3）回收率测定 样品应在开始处理时加入。 4）对照品问题 只能用化学纯品 各
