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1、病毒性肝炎与肝细胞癌,北京京科肝泰医院,肝脏疾病,一、正常肝脏组织学,肝小叶,中央静脉,门管区,界板,二、肝脏病基本组织病理学改变 、感染和炎症反应 、变性 、坏死和凋亡 、肉芽肿形成 、淤胆、色素沉积 、钙化、骨化 、坏死后的增生和异型增生 、纤维化和硬化,、病毒、细菌的感染和炎症反应 （）病毒感染 乙型肝炎病毒,丙型肝炎病毒 巨细胞病毒 疱疹病毒,病毒 （）细菌感染 （）炎症反应,、变性,气球样变,嗜酸性变,嗜酸性小体,脂肪变性,羽毛状变性,allory body,点状坏死,、肉芽肿,淤胆,淤胆性化结,慢性淤胆,脂褐素,老人肝,含铁血黄素,肝细胞增生,大细胞异型增生,小细胞异型增生,胶原沉
2、积,气球样变,溶解坏死（lytic necrosis),Councilman body ( or acidophilic body),嗜酸性坏死,Apoptosis,点状坏死 spotty necrosis:,碎片状坏死,桥接坏死,片状坏死 piecemeal necrosis,桥接坏死 ；bridging necrosis,Both piecemeal and bridging necrosis are associated with fibrosis- eventually leading to cirrhosis,大块坏死 Massive necrosis,Low power .chro
3、nic passive hepatitis,炎细胞浸润,Acute Hepatitis . Inflammatory cells in portal triads , ballooning degeneration in paranchyma,High power of CPH, notice inflammatory cells almost entirely within portal area,4、肝细胞再生 沿未破坏的网状支架进行，可恢复原有结构。,网状支架塌陷，肝细胞再生形成不规则的结节状。,三、 病毒性肝炎,乙肝是一危害全球健康的问题,全球每年有250万人死于HBV感染相关急慢性肝
4、炎，是全球范围内第9位死因，其中我国达110万人 25 40%的HBsAg 携带者将死于肝硬化或肝细胞肝癌 在中国，50%的男性和14%的女性慢性携带者最终死于乙肝相关性肝病 5年生存率：CPH 97%，CAH 86%，伴肝硬化的CAH 55%,全世界有3.5亿慢性携带者 我国约有9300万慢性携带者 现有2 000万慢乙肝患者,慢性携带者,慢性乙型肝炎,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,重型肝炎,肝癌,5年存活率86%,5年存活率55%,病死率50%-80%,年病死率54%,存活时间多为半年,病毒性肝炎概述,病毒性肝炎是一種遍及全世界的傳染疾病，它由數種肝炎病毒所引起，而不同的肝炎病毒在不同的地
5、區有不同的盛行率。其中一些病毒會更易進展引起慢性感染，並且最終引起惡性變化成為癌症 (即肝細胞癌) 因此，預防病毒性肝炎感染對疾病預防工作者而言，是一件世界性的工作。 ( 吳昭新 By Jau-Shin Wu, M.D., Ph.D.),肝炎的歷史 希波克拉底是第一個描述黃疸的人。在第八世紀時，就已經有人提出病毒性肝炎具有傳染的特性的看法。到了十七至十九世紀的戰爭時期，有紀錄顯示在軍中及民間爆發傳染性肝炎 (就是現在的 A 型肝炎)。 Lurman 報告，在 1883 年當碼頭工人接種疫苗之後接著爆發了肝炎 (即經由血液傳染的肝炎)。另外，二次大戰期間，在接種痲疹和黃熱病疫苗後，爆發一連串的肝
6、炎事件。,Mac Callum 將病毒性肝炎歸納為兩類型： 第一類型 A型肝炎（傳染性肝炎）， 第二類型 B型肝炎（血清型肝炎）。 1965 年 Blumberg 在澳洲原住民中發現澳大利亞抗原 （B 型肝炎表面抗原 HBsAg）。1970 年 Dane 發現完整的 B 型肝炎病毒顆粒（Dane particle），之後在 1972 年，Magnius 發現 B 型肝炎的 e-抗原（HBeAg）。 1973 年， Feinstone 和 Purcell 確認 A 型肝炎病毒。 1977 年， Rizzetto 發現 delta 抗原（D 型肝炎病毒 HDV）。 1983 年， Balayan
7、由檢體證實 E 型肝炎病毒（HEV）的存在，這些檢體的來源是 1955-1956 年間印度德里地區發生經由水源傳染的肝炎大流行時所留存下來的。 沉寂幾年之後，1988 年 Chiron 研究小組將 C 型肝炎病毒（HCV）選殖並確認出來。 在 1995 及 1996 年，Abbott 研究小組和 Genelab 研究小組分別報告發現了 GBV-C 及 G 型肝炎病毒（HGV）。這兩種病毒經過證實是同一種病毒。,肝炎病毒 以急性和慢性的病程引起肝的炎症反應 （病毒性肝炎）。 慢性肝炎可能會更進一步變成肝硬化，最後更引起肝癌（肝細胞癌）。 到目前為止（1998），已經有六種肝炎病毒被確定出來，分別
8、命名為 A、B、C、D、E 及 G 型肝炎病毒。,肝炎的流行病学-,传染途径：,A 型及 E 型肝炎病毒是藉由口腔糞便的途徑傳染，若感染者能夠活存下來時則可以完全痊癒。 B 型、C 型及 D 型肝炎病毒則是經由血液途徑傳染，並且會變成慢性肝炎，也會更進一步變成肝硬化及肝癌（肝細胞癌）。 G 型肝炎病毒的感染通常是伴隨在 C 型肝炎病毒的感染。,发病率,我国是病毒性肝炎的高发地区，五型病毒性肝炎在国内均有发生和流行。据卫生防疫部门的疫情报告，我国病毒性肝炎的年发病率为95010万，在法定传染病中其发病率位居第三，仅次于感染性腹泻和流行性感冒。而根据1988年美国的疫情报告，其病毒性肝炎的年发病率
9、仅为23110万，我国的发病率为美国的41倍多。,据19921995年对30个省、市(直)、自治区145个疾病监测点共计67185人血清流行病学调查表明，一般人群抗-HAV流行率平均为80.9%；HBsAg流行率平均为9.8%；HBV标志流行率平均为57.6%；抗-HCV流行率平均为3.2%；HBsAg阳性者中抗-H DV流行率平均为1.2%；抗-HEV流行率平均18.0%。据此推算，我国约9.7亿人已感染过HAV；6.9亿人已感染HBV，其中1.2亿人携带HBsAg；38000万人已感染HCV；140万人为HBV/HDV联合或重叠感染；2.1亿人感染过HEV。,据对我国11个城市共计1819
10、例急性散发性病毒性肝炎病例血清学分型表明， 甲肝占50.6%，乙肝占24.8%， 丙肝占4.6%，戊肝占8.6%， 未分型占11.4%。,甲型肝炎的感染 我国约有7亿8亿人感染过甲型肝炎。 年龄愈大，感染率愈高 农村高于城市 1988年1月至3月，上海市发生了一次世界历史上罕见的甲型肝炎爆发流行事件。 1月19日开始，发病人数与日俱增。2月1日，日发病量高达19,013例。流行期间的1月30日至2月14日，每天发病人数均超过10,000例,乙型肝炎的感染率 全世界有四億人口受到 B 型肝炎病毒的感染。遠東地區、東南亞及非洲為高度感染區，在感染最嚴重的地區，甚至有 20以上的帶原者。,据调查，我
11、国约有超过1.2亿人为乙肝病毒携带者 根据对黑龙江、河北、河南及湖南四省10484人的调查发现为58。据此推算，约有6亿7亿人感染过乙型肝炎。,丙型肝炎 成人的急性病例的 50-70會變成慢性感染。 利用第二代抗 C 型肝炎病毒抗體檢驗試劑所檢驗的全世界的一般成人的 发生率為 0.6 - 1.5% 。 在我国尚无确切的流行病学调查资料。但在输血后的肝炎中，丙型肝炎的发生率国外统计为90以上，国内约为6080。,肝癌的流行病学,一、肝癌的流行病学,肝癌的发病率: 南非60100/100,000 亚洲35/100,000，最高达40/100,000 广西扶绥等为我国高发地区 其它流行病学特点： 男
12、女发病：38：1 中青年发病率高，平均年龄43.7岁,（一）、地区分布,高发区：非洲撒哈拉南部和远东 地区，莫桑比克最高60100/100,000 中等地区：中国、日本、东南亚 10-45/10万 低发地区：波兰、德国等 5-9/10万 少见地区：北美、加拿大 5？10万,我国肝癌地区分布特点： 1、 沿海内地; 东南和东北西北、华北和西南 2、广西扶绥、江苏启东、 浙江岱山、福建内安等 30/10万,肝癌的流行因素,一、病毒性肝炎感染 能引起肝癌的病毒性肝炎已涉及到乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)与丁型肝炎(HDV)3种据估计，我国每年急性病毒性肝炎发病约120万例；现有慢性肝炎病人约
13、1200万例；每年因肝病死亡的约30万例，其中50%为原发性肝细胞癌，绝大多数与HBV和HCV有关。,（一）HBV感染 1、流行病学研究表明，HBV感染与肝癌密切相关。 肝癌发生率与HBV携带状态在地理分布上呈一致现象。 高发区HBsAg10%,低发区0.11.0%,我国肝癌病人中约90%有HBV背景,有资料证明，慢性乙型肝炎表面抗原携带者患肝细胞肝癌的危险性为阴性人群的40倍。 如上海医科大学中山医院统计，其肝癌住院病人中，阳性率为69.1%(992例)，阳性率72.1%，乙肝标志物阳性率达90%以上。,根据我国肝癌高发区既往调查资料证实：肝癌多，肝炎亦多，肝硬变也多。如江苏启东县肝癌病人手
14、术切除标本显示肝炎、肝硬变的比例高达779(5368)；有不同程度肝炎的竟高达941(6468)。该县自然人群乙肝病毒表面抗原阳性率2487，而外地人群阳性率只有10左右。 扶绥县对肝大、肝炎、肝硬变者367例进行了随访和前瞻性调查研究，发现肝病组肝癌死亡率5731010万，对照组只占1260410万，而自然人群中仅占766510万。另一组报告手术切除114例肝癌合并肝硬变的高达868。,日本肝癌病人中阳性率26.9%，阳性率76.2%，非洲黑人肝癌病人中HBV阳性率(184/380)较HCV(110/380)高，提示HBV比HCV在发病中更重要。,2、动物嗜肝DNA病毒感染与动物肝癌关系的研
15、究以及分子生物学和癌基因的研究结果支持HBV与肝癌的关系。 土拨鼠、地松鼠、北京鸭分别感染土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、北京鸭肝炎病毒，形成慢性过程且易形成HCC，与人类携带者发生的HCC相似。,3、病理学观察 病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。,4、我国原发性肝癌与HBV最为密切，其致癌机理目前尚未确定； HBV-DNA的部分基因可整合入肝细胞的基因中，
16、其所含的增强子和启动子可激活肝细胞原癌基因而诱发肝细胞突变致癌，同时乙肝病毒产物()亦有激活细胞癌基因的作用而促使细胞转化。 Mabit等以HBV感染人肝癌细胞（Hepg2细胞）建立了病毒整合后HBV及肝特异性基因表达障碍的研究模型，证明癌组织内以整合型HBVDNA为主；而癌旁组织则以游离型HBVDNA为主，提示整合型HBVDNA可能在癌变过程中起重要作用。,HBV的X基因与癌变有关： HBxAg的反式激活作用：其在细胞内的高表达可能改变原癌基因的正常表达，最终导致细胞的转化 多阶段多因素模式：HBV-DNA整合入细胞DNA仅是一个开始过程，以后因无HBV复制而逃逸免疫攻击，从而细胞大量增生，发生细胞转化，在体内、外环境的作用下最终演变成HCC。,HBV感染
