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1、中山大学 硕士学位论文 急性冠脉综合征患者血浆IL-18与LPA、MMP-9的相关性研究 姓名：张俊 申请学位级别：硕士 专业：内科学 指导教师：王景峰 20100524 中山大学硕士学位论文急性冠脉综合征患者血浆I L - 1 8 与L P A 、M M P 9 的相关性研究 急性冠脉综合征患者血浆I L 一1 8 与L P A ， M M P 9 的相关性研究 学位申请人：张俊 导师：王景峰教授 中山大学孙逸仙纪念医院心血管内科 摘要 一、研究背景和立题依据 冠心病( C o r o n a r y H e a r tD i s e a s e ，C H D ) 是指冠状动脉发生粥样硬化使
2、血管 腔狭窄或阻塞，和( 或) 冠状动脉发生痉挛引起心肌缺血缺氧或坏死而导致的心 脏疾病，是世界范围内危害人类健康的重大疾病之一。在欧洲和美国心血管疾病 构成了首要死亡原因，其中冠心病分别占5 0 和7 0 。冠心病中急性冠脉综合 征( A c u t eC o r o n a r yS y n d r o m e ，A C S ) 是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本 病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征，包括不稳定性心 绞痛、非S T 段抬高型心肌梗死、S T 段抬高型心肌梗死。一直以来，A C S 发病急， 病情危重，病死率高。据统计，全球每年有1 7 0 0 万人死于
3、心血管疾病，而其中一 半以上死于急性心肌梗死。近十年来，我国急性心肌梗死的发病率一直在呈上升 趋势，2 0 0 8 年我国死于急性心肌梗死患者人数在5 0 万左右。因此，预防A C S 的发 生、发展，阻止病情恶化和防止复发，改善患者的生活质量，是当前从事心血管 研究人员的重要责任，而寻找一种准确可靠的预测斑块不稳定的方法是重中之 重。相对于影像学检查而言，血浆生物标志物检测是一种有望被临床广泛采用且 经济实用的检测方法。 白介素1 8 ( i n t e r l e u k i n 1 8 ，I L - 1 8 ) 是O k a m u r a 等在1 9 9 5 年发现并被克隆的促 中山大
4、学硕士学位论文急性冠脉综合征患者血浆I L - 1 8 与L P A 、M M P 9 的相关性研究 炎因子和炎症标记物，在炎症反应链及先天性和后天获得性免疫疾病中起着重要 的调节作用。I L - 1 8 主要由巨噬细胞产生，其c D N A 编码1 9 3 个氨基酸，I L 1B 转 化酶在N 端A s p 位点将其水解为有活性的I L - 1 8 ，再通过与其受体构成配体一受体复 合物，引起生物学效应。I L - 1 8 作为一种多效能前炎症因子和炎症标记物，其与 A S 发生、发展密切相关。I L - 1 8 具有潜在的临床应用价值，在A C S 的发病过程中可 能起到重要作用，可作为心
5、血管疾病危险因素的评价工具。 溶血磷脂酸( 1 y s o p h o s p h a t i d i ca c i d ，L P A ) 作为一种细胞膜脂类衍生物， 是目前己知的最小、最简单的甘油磷脂分子，系统命名为：1 - J J 旨酰一甘油- 3 - 磷酸， 其被认为是磷脂生物合成早期阶段的关键性前体，主要在血小板的活化和低密度 脂蛋白轻度氧化过程中产生，其次为成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞、炎症细 胞等。m a o l e n a a r 首次发现由活化的血小板产生的L P A 可与靶细胞表面特异性受 体结合，从而影响靶细胞的功能。近年来研究发现L P A 在血栓形成中具有重要作 用，
6、其对高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死和脑卒中等疾病的发生有重要意义。 基质金属蛋白酶一9 ( m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e 一9 ，M M P 一9 ) 又称明胶酶B ， 是M M P 家族中的一个重要成员，主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、泡沫细 胞、成纤维细胞等合成和分泌，可特异性的与型胶原和明胶结合，对血管壁的 基底膜和细胞外成分具有清除作用，使纤维帽崩溃影响斑块的稳定性。M M P - 9 不 仅能促进动脉粥样硬化的发展，并且是影响A S 斑块稳定性的主要因素。有研究表 明，L P A 能活化单核细胞和T 淋巴细胞，促进其表达
7、和分泌M M P s ，而后者的表达 和活化是L P A 导致斑块不稳定或破裂的主要因素之一。 目前，大量基础和临床研究表明越来越多的生物标志物有助于预测A C S 患者 动脉粥样硬化斑块稳定性和早期识别易损斑块，但如何确立一种准确而有效的方 法尚无定论。本研究选择近年来研究相对较热的三项指标I L - 1 8 、L P A 和M M P - 9 通过E L I S A 法检测其血浆表达水平，以期通过联合指标判断冠状动脉斑块稳定 性，从而为临床上早期发现冠心病高危病人以及为指导冠心病的治疗提供帮助。 同时，我们对I L - 1 8 、L P A 与M M P 一9 三者在A C S 中的表达水
8、平进行相关性分析， 迸一步明确三者之间的关系，为阐明动脉粥样硬化的机制提供研究基础。 中山大学硕士学位论文急性冠脉综合征患者血浆也1 8 与u A 、M M P 9 的相关性研究 二、研究目的 1 、探讨I L 1 8 、L P A 、M M P 9 三者在A C S 患者血浆表达水平； 2 、探讨I L 1 8 、L P A 、M M P 9 三者水平与冠脉病变严重程度的关系； 3 、探讨I L l 8 、L P A 、M M P 9 三者之间的相关性。 三、研究内容和方法 1 研究对象 1 1 入选标准 收集2 0 0 9 年1 0 月至2 0 1 0 年2 月在中山大学孙逸仙纪念医院住院
9、，根据临 床表现、心电图、心肌损伤标志物的改变、心脏超声以及冠状动脉造影等明确诊 断为C H D 的患者6 2 例，其中A C S 患者5 2 例( 男2 4 例，女2 8 例，年龄“2 9 4 岁) ，稳定型心绞痛患者l O 例( 男6 例，女4 例，年龄6 2 1 7 7 岁) 。同 期住院经冠脉造影证实冠脉正常者1 8 例( 男4 例，女1 4 例，年龄6 3 1 7 6 岁) 。 1 2 排除标准 、年龄大于8 0 岁或小于1 8 岁； 、入院时有症状性心力衰竭表现( N 1 H AI I 以上) ； 、入院时行急诊P c I 或溶栓治疗 、患严重的心肌病、心脏瓣膜疾病； 、严重的肝、
10、肾功能不全； 、脑血管疾病、肿瘤、感染、自身免疫疾病； 、一个月内服用抗血小板聚集药物、他汀类药物及非甾体抗炎药 ( 可能影响L P A 、M t P - 9 的检测结果) ； 、合并周围血管疾病或周围血管栓塞性疾病等。 1 3 实验分组 1 3 1 根据C H D 的临床类型分组：稳定型心绞痛( S A P ) 组1 0 例，A C S 组包 括：不稳定型心绞痛( U A P ) 组3 2 例、急性心肌梗死( A M I ) 组2 0 例。 1 3 2 根据冠脉造影显示的冠脉病变支数分组：单支病变( s i n g l ev e s s e l ， S V ) 组3 7 例；双支病变( d
11、o u b l ev e s s e l ，D V ) 组1 5 例；三支病变( t r i p l ev e s s e l ， T V ) 组l O 例。 冠脉造影显示管腔狭窄5 0 者或左冠状动脉主干直径狭窄5 0 为有意 一I I I 中山大学硕十学位论文急性冠脉综合征患者血浆几1 8 与L P A 、M M P 9 的相关性研究 义病变，则认为该支血管为病变血管。若左前降支、左回旋支或右冠状动脉中有 一支狭窄者均归为单支病变组；其中2 支有病变者归为双支病变组；其中3 支均 有病变者归为三支病变组。对于左主干病变者，无论左前降支、回旋支或右冠状 动脉有无病变，都归为三支病变组。 2
12、研究方法 2 1 临床资料收集 详细询问病史，认真进行体格检查。将每天吸烟至少一支且持续至少一年定 义为吸烟者。糖尿病者定义为既往诊断现在使用降糖药或饮食控制治疗者，或以 前未治疗的患者两次空腹静脉血糖大于等于7 O m m o l L 。高血压是指正在接受降 压药治疗者或至少三次非同日安静状态下收缩压1 4 0 m m H g 和或舒张压 9 0 m m H g 。高胆固醇血症指正在接受降胆固醇药治疗者或血清总胆固醇水平 2 0 0 m g d L 。测量身高( m ) 、体重( 瞻) 、血压( m m H g ) ，计算B M I ( k g m 2 ) 。 2 2 标本采集和检测： I
13、L - 1 8 、删P 一9 检测：安静状态下抽取肘静脉血2 m l 收集于E D T A 抗凝管中， 1 h 内3 5 0 0 r p m 离心l O m i n ，取上清液约l m l ，保存于- 8 0 冰箱待检。 L P A 检测：所有患者于入院隔日清晨，安静状态下抽取空腹肘静脉血4 m l ， 置于抗凝管( 北京泰福仕科技公司提供) 中，3 5 0 0 r p m 离心l O m i n ，取上清液约 l m l ，保存于- 8 0 冰箱，3 个月内集中检测。L P A 、删P 一9 及I L - 1 8 的检测均用 E L I S A 法完成。 所有患者于安静状态下抽取静脉血3 m
14、 l 于无菌干燥试管中，立即送我检验科 行H D L 、L D L C 、C K M B 、h s C R P 、血糖等检查。 2 3 统计方法 采用S P S S l 6 O 统计软件包进行数据处理。所有计量资料服从正态分布的 用均数标准差( x s ) 表示，非正态分布的用中位数( 全距) 表示，正态性检 测用K S 检验。多组资料间的变量不同用K r u s k a l - W a l l i sH 秩和检验，两两之间 比较用B o n f e r r o n i 法检验。计数资料的描述用率与构成比表示，采用卡方检验。 如果资料服从双变量正态分布，采用p e a r s o n 直线相关
15、分析，如果资料不服从双 变量正态分布，采用S p e a r m a n 秩相关分析。以双侧尺O 0 5 为差异有统计学意义。 一I V 中山大学硕士学位论文 急性冠脉综合征患者血浆I L - 1 8 与L P A 、M M P 9 的相关性研究 四、结果 1 A C S 组与对照组的一般资料分析 A C S 组、S A P 组与对照组在年龄、性别、B M I 、吸烟、高血压病、糖尿病等 方面均无统计学差异。A C S 组L D L C 、h s - C R P 、C K - M B 表达水平均较对照组明 显升高，差异均有统计学意义( 尸 5 0 i I la r t e r yl u m e
16、 n ( 2 ) D Vg r o u p C A Gs h o w so n l yt w oa r t e r yi nt h et h r e em a j o rc o r o n a r ya r t e r i e s ( L A D ，L C X ，R C A ) h a sas t e n o s i s 5 0 i n a r t e r yl u m e n ( 3 ) T V g r o u p C A Gs h o w st h r e em a j o rc o r o n a r ya r t e r i e s ( L A D ，L C X ，R C A ) h a sas t e n o s i s I 5 0 i na r t e r yl u m e no rt h el e f tm a i na r t e r yh a sas t e n o s i s 5 0
