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1、第十五章 抗肿瘤药,(Antineoplastic Agents),分类：良性（瘤）和恶性（癌） 病因： . 化学因素（多环芳烃 、亚硝胺类 、黄曲霉素等其他化学物质 ） . 物理因素（放射线） . 生物因素（真菌、病毒等病原体） . 环境污染 高发性 治疗方法：手术治疗、放射治疗、化学治疗,概 述,抗肿瘤药物分类,细 胞 增 殖 周 期,1、直接作用于DNA的药物 2、干扰DNA和核酸合成的药物 3、抗有丝分裂的药物,根据作用原理,第一节 直接作用于DNA的药物,DNA 生物大分子合成的信息 设计出发点：直接作用于DNA 分类：烷化剂、金属铂配合物、DNA拓扑异构酶抑制剂,生物烷化剂：利用分
2、子中的亲电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。 生物大分子的丰富电子基团：氨基、巯基、羟基、羧基和磷酸基。 烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码，DNA链断裂。,一、烷化剂（Alkylating agents）,由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称细胞毒类药物。 细胞周期非特异性药物,氮芥类 氮丙啶类（乙撑亚胺类） 甲磺酸酯类 亚硝基脲类 三氮烯咪唑类 其它,分类,（一）氮芥类,1、发现 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气。 动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒
3、性大。,2、基本结构,脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥,R,3、作用机制,1）脂肪氮芥,盐酸氮芥,盐酸氧氮芥,4、主要药物,2）芳香氮芥,n=3,3）氨基酸氮芥,由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用氨基酸作为载体，（可增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性），常见的如苯丙氨酸,氮甲（N-甲酰溶肉瘤素）,1、左旋体作用强于右旋体（机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的），临床上用消旋体 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低,4）杂环氮芥,嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体,乌拉莫司汀,多潘,运用潜效概念设
4、计化合物,环状的双-（-氯乙基）磷酰胺脂类药物,环磷酰胺 （Prodrug）,异环磷酰胺,环磷酰胺的作用方式,5）甾类氮芥,设计思路： 某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体 以甾体为载体 烷化剂和激素双重作用,磷酸雌莫司汀 前列腺癌、胰腺癌,泼尼莫司汀 淋巴瘤 选择性好,环磷酰胺的合成,三乙蜜胺,六甲嘧胺,替哌（治疗白血病）,噻替哌（前药，被P-450转化，治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌）,提高作用，减少毒副作用,均三嗪,1.氮芥类产生活性的过程是先生成氮丙啶,2. 磷酰胺衍生物,（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类),亚胺醌,三亚胺醌,卡波醌,3.苯醌类化合物,干扰酶系统的氧化-还原过程，抑制肿瘤细胞的有
5、丝分裂。 该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，N上的电子云密度降低所致。 在体内转化为氢醌后产生活性,丝裂霉素C,放线菌 抗生素 功能：与DNA的鸟嘌呤和胞嘧啶结合DNA交联； 能抑制DNA的合成和功能。 对各种腺癌有效。,水溶液不稳定，酸、碱、高温加速其分解,（三）甲磺酸酯类,非氮芥类烷化剂 特点： 甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子； 代表药物白消安 慢性粒细胞白血病,（四）亚硝基脲类,特点：易通过血脑屏障，可治疗脑瘤和中枢神经系统肿瘤，对骨髓有抑制 性质：对酸稳定，碱性条件下分解成CO2, -氯乙基亚硝基脲,3. 作用机制：亚硝基使N原子与邻近羰基之间的键不稳定，易分解
6、成亲电性基团，使DNA烷基化,亚硝基脲的作用机制,卡莫司汀,4. 典型药物,对脑瘤疗效略低 能缓解脑瘤、恶性淋巴瘤和 慢性白血病 骨髓抑制和胃肠道反应较轻,以糖为载体，增加水溶性，降低毒性,卡莫司汀的合成,（五）三氮烯咪唑类,达卡巴嗪,二、金属铂配合物,1961年 密西根州立大学物理学家Rosenberg 顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2),(1),(2),顺铂,反式异构体无效 1971年进入期临床试验 1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5亿。,作用机理,活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基络合形成螯合物，嵌在DNA上，使DN
7、A断裂。,结构改造,卡铂,第二代 1，1-环丁二羧酸 毒性低，改善水溶性 全球,奈达铂,顺乙醇酸 毒性谱不同于顺铂 日本,奥沙利铂,第一个手性 与其他抗肿瘤药有协同作用 欧洲,构效关系,三、博来霉素、放线菌素D和高三尖衫酯碱,放线菌 水溶性的碱性糖肽类抗生素 结构特点：双糖、氨基酸和二噻唑平面 细胞周期非特异性药物（G2期，M期） 混合物,博来霉素,放线菌素D,放线菌素是链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。1940年瓦克斯曼从土壤微生物中发现了第一个有抗菌活性的放线菌素类化合物。,四、作用于DNA拓扑异构酶的药物,DNA拓扑异构酶：核酶，在许多与DNA有关的遗传功
8、能中显示重要作用 DNA复制与转录：,ToPo 作用于单链 ToPo 作用于双链,抗肿瘤药物重要靶点,（一）作用于Topo的药物（抗肿瘤生物碱）,1966年从中国珙桐科喜树碱树提取分离得到。,喜 树 碱 的 体 内 水 解,特点：喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。 尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。,结构修饰,前药 水溶性,（二）作用于Topo的药物（抗肿瘤抗生素）,对DNA有2种作用方式 嵌入型 非嵌入型,阿霉素 柔红霉素 表柔比星,1. 嵌入型（阿霉素类）,可全合成 结构特点：蒽醌+氨基糖 化
9、学性质：两性 溶于水 用途：抗瘤谱广（心脏毒性）,作用机理： 蒽醌嵌入DNA碱基对，使碱基对之间的距离由0.34nm增大到0.68nm，DNA断裂 构效关系： A环的几何结构和取代基对活性至关重要，C-13羰基、C-9羟基 C-9和C-7的手性碳 分子中O-O-N的三角形结构,米托蒽醌,以三角形结构设计合成药物,作用强5倍 心脏毒性小,2. 非嵌入型,作用于ToPo，只切断DNA双链，不嵌入,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从喜马拉雅鬼臼、美鬼臼中提取出的生物碱。 是一种古老的民间药物（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床,临床应用,R= CH3,R=,替尼泊苷（Tenip
10、oside ) 活性高,依托泊苷（Etoposide） 毒性低，治疗指数高,第二节 干扰DNA合成的药物 （Antimetabolite agents）,概述,抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。 抗代谢物的设计原理代谢拮抗原理 将正常代谢物结构作细微变化（电子等排体原理），将蒙骗基团引入，得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，称 “致死合成”。 该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S期。但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。,抗代谢物：,嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物
11、嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物,细胞合成所需的碱基原料,DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶 RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶,一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶类抗代谢物,尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手。 设计思路： 5-氟尿嘧啶 用电子等排的概念，F原子的半径、氟化物的体积、C-F键稳定， 实体肿瘤首选，副作用严重 作用位点：胸苷酸合成酶,化学性质,在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠、强碱水溶液中不稳定,结构改造,毒性低，1/5-1/6,持续时间长，毒性更低,前药,去氧氟尿苷,尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转 化为5-FU 具选择性,氟尿嘧啶的合成,（二）胞嘧啶类抗代谢
12、物,设计思路： 1、正常代谢物为胞苷形式 2、可以修饰的部分有胞嘧啶、核糖 利用核糖的差向异构体,盐酸阿糖胞苷,盐酸阿糖胞苷及衍生物,转化为三磷酸阿糖胞苷起效 抑制DNA多聚酶 适应症：急性粒细胞白血病 缺点：连续静脉滴注,环胞苷,结构修饰,吉西他滨,二磷酸化产物-核苷酸还原酶抑制剂 三磷酸化产物- DNA链终止剂,二、嘌呤拮抗物,设计思路： 1）腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分 2）次黄嘌呤是合成的重要中间体,次黄嘌呤,巯嘌呤,磺巯嘌呤钠,鸟嘌呤,喷司他丁 抑制腺苷酸脱氨酶，阻断DNA合成,硫鸟嘌呤 作用于S期 影响DNA和RNA的合成，复制,三、叶酸拮抗物,叶酸缺乏，白细胞减少，设
13、计叶酸拮抗剂治疗白血病 叶酸代谢过程及拮抗剂作用靶点,叶酸4-位用NH2取代，10-位多一甲基，增加对二氢叶酸还原酶亲和力 在强酸性条件下不稳定,二氢叶酸还原酶抑制剂,第三节 抗有丝分裂的药物,M期后期：微管使染色体向两极的中心体移动 抗有丝分裂药物微管 微管蛋白：丝状结构、亚基 作用：有丝分裂、维持形态、位移活动、运输,一、一个结合位点,C环作用位点 7位手性原子，7S-（-） 2，10位OCH3，9位羰基是活性必须的 乳腺癌、宫颈癌 毒性大 抗痛风、风湿性关节炎,秋水仙碱 （Colchicine）,二、两个结合位点,长春花分离的生物碱 与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双
14、聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期 长春碱：骨髓抑制、神经毒性 长春地辛：活性增大，毒性大,长春瑞宾：较低的神经毒性,三、作用在聚合状态微管,美国西海岸的短叶红豆衫 促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖 结合位点：聚合状态的微管,紫杉醇及衍生物,紫杉烯环二萜类 卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌 缺点： 来源有限 水溶性差 改造：10-去乙酰化,紫杉醇研发过程,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 汤姆森科技桂冠奖,紫杉醇类抗肿瘤药构效关系,重点提示,掌握抗肿瘤药物的分类（按作用原理）； 掌握直接作用于DNA的抗肿瘤药物的类型； 掌握烷化剂的结构类型； 掌握氮芥类药物的基本结构并熟悉其作用机制； 典型药物：氮甲、环磷酰胺（作用机制和合成）； 熟悉苯醌类化合物的抗肿瘤作用； 熟悉亚硝基脲类药物的作用机制及作用特点； 典型药物：卡莫司汀,熟悉金属铂配合物的作用机制及构效关系； 典型药物：顺铂； 熟悉作用于Topo和Topo的药物； 熟悉“三角形结构”； 掌握干扰DNA合成的药物的设计原理及分类； 典型药物：5-Fu和巯嘌呤； 熟悉抗有丝分裂药物的作用位点。,谢谢！,
