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1、第五章 抗肿瘤药,良性肿瘤和恶性肿瘤的区别 良性肿瘤：生长很缓慢，其大小在较长期内未见明显变化；与周围组织的界线很清楚；不易转移，切除后不会复发。 恶性肿瘤：生长迅速，短期内体积明显长大；与周围组织界限不清；易于转移，切除后仍可复发。 癌：发生在人体组织器官的上皮组织。 肉瘤：发生在肌肉、脂肪、骨骼、血管、淋巴以及纤维结缔组织。,正常细胞与癌细胞的分裂,肿瘤形成,抗肿瘤药分类：,烷化剂 抗代谢抗肿瘤药 抗肿瘤金属铂配合物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分,第一节 烷化剂 （Alkylating agents）,属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的
2、化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 按化学结构可分为： 氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。,（一）氮芥类,R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥,脂肪氮芥,属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广，选 择性比较差，毒性比较大。只对淋巴瘤有效，不能口服。注射剂的pH必须保持在3.05.0 。,芳香氮芥,盐酸氮芥 （Chlormethine Hydrochloride）,化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,对盐酸氮芥进行结构修
3、饰,制成芳香氮芥，降低其活性，提高选择性，同时也降低了氮芥的抗瘤活性。 应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。 应用潜效（Drug Latentiation）概念来设计新化合物。,将毒性较大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性的化合物，当进入体内后，通过特殊酶的作用恢复其活性。,环磷酰胺（Cyclophosphamide）,结构特点 : 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。,环磷酰胺的发现,增加选择性的前药： 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用。 降
4、低毒性 ： 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低；氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力，使毒性降低。,代谢途径,P450氧化酶,O,开环,O,-消除,水解,磷酰氮芥,去甲氮芥,无活性,无活性,正常组织,肿瘤细胞,（二）乙撑亚胺类,（三）亚硝基脲类,卡莫司汀（Carmustine， BCNU）,（四）甲磺酸酯类及多元醇类,（五）金属铂类配合物,顺铂（Cisplatin）,（Z）-二氨二氯铂,作用机理,扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力，阻碍细胞分裂，反式铂配合物无此作用。,稳定性：,1.Cisplatin在室温条件可长期贮存； 2.加热至170时即转化为反式，溶解度降
5、低，至270熔融，分解成金属铂。,3.水溶液不稳定，生成水合物，进一步水解成低聚物，无抗肿瘤活性且有剧毒。 4. 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险。,第二节 抗代谢药物 （Antimetabolic Agents）,定义： 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径； 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径； 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 ,抗代谢药物vs 烷化剂,抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡； 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。,抗代谢物的结构特点,结构与代谢物很相似 将
6、代谢物的结构作细微的改变而得（利用生物电子等排原理）： 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物,（一）嘧啶拮抗物,化学名：5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮,氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU ),结构特点： 尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快； 由电子等排概念以卤原子代替氢原子；以5-FU抗肿瘤作用最好。,作用机理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等； C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 分子水平代替正常代谢物。,抗瘤谱,显效： 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎； 有效： 结肠癌、
7、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等， 治疗实体肿瘤的首选药物,结构改造,Fluorouracil 的前药,盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride),（二）嘌呤拮抗物,腺嘌呤和鸟嘌呤 是DNA和RNA的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物,巯嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）,化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 嘌呤,抑制DNA和RNA的合成,作用机理,溶癌呤(AT-1438),增加6-MP药物的水溶性和选择性 因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高 用途与6-MP相同，显效较快，毒性
8、较低,（三）叶酸拮抗物,甲氨喋呤(Methotrexate, MTX),甲氨喋呤的作用机理,第三节 抗肿瘤抗生素,分类： 多肽类抗生素：放线菌素D、博莱霉素 蒽醌类抗生素：盐酸多柔比星（盐酸阿霉素），米托蒽醌,一、多肽类抗生素,放线菌素D （Dactinomycin D，更生霉素）,结构特点： 两个多肽酯环； 与母核通过羧基与多肽侧链相连。,嵌入DNA中的作用机制,A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变 C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,博莱
9、霉素（Bleomycin，争光霉素）,二、蒽醌类抗生素,多柔比星（阿霉素，Doxorubicin）,蒽环糖甙抗生素,结构特点,易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。,米托蒽醌,抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小，用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,喜树碱和羟基喜树碱（Camptothecin）,长春碱和长春新碱,紫杉醇（Taxol）,红豆杉,三尖杉 美登木,复习题,1*.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？ 2.抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。 3*.为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？ 4.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。 5*.氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的 ？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。欲提高氮芥的选择性和疗效,降低毒性，可采取哪些途径？ 6.研究氮芥类药物作用机理时，发现产生其抗癌作用的机理是什么?该机理的研究对抗癌药物的研究产生了什么作用？ 7*.抗肿瘤药可分为哪几类？各自的作用机理是什么？试各举一个代表药物。,
