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1、,特发性震颤的诊断和治疗 常熟市中医院（新区医院） 神经内科,定义,特发性震颤（essential tremor,ET）又称原发性震颤，是一种原因未明的具有遗传倾向的运动障碍性疾病。 传统观念认为ET是一种良性的、家族性的、单症状的疾病，现在认为是一种复杂的、进展的以及可能跟家族有关的疾病，约5070的ET患者有家族史。,流行病学,患病率：0.008%至22% 统一诊断标准后缩小到：0.4-3.9% 大于40岁为5.5 %，7079岁为12.6 %。,ET成为了一种常见的震颤疾病及运动障碍疾病,流行病学,发病率： 23.7/10万 60-69岁中为 58.6/10万 70-79岁中为 76.6
2、/10万 80岁为 84.3/10万,发病率随着年龄增长而增长,流行病学,死亡率：ET患者和年龄、性别匹配、同区域的对照人群的生存率无差异 （回顾性调查） 目前还没有对ET死亡率的前瞻性研究或ET死亡危险因素的对照研究,流行病学,危险因素 1年龄（确定因素，患病率和发病率均随着年龄的增长而增长） 2种族（白种人黑种人） 3家族史,流行病学,病原学 基因突变（17%100%） 常染色体显性遗传 同源染色体3q13和2p22连锁 特殊基因尚未确定 环境因素 1 震颤在家族内部存在发病年龄及严重程度的差别，也说明环境因素可影响ET表型。 2 两个双胞胎研究里，在单卵双生的双胞胎中配对的一致性是60-
3、63%，而在双卵双生中是27-42%，这同样也说明了环境因素的重要作用 3 环境因素（毒物）：-咔啉生物碱和铅 一咔啉生物碱可自然存在于食物链中，特别是当肉类经长时间高温烧煮后。,临床表现,（1）起病年龄：各年龄均可发病，40岁以上多见。家族性比散发性ET患者起病早，多在20岁前起病；散发性患者多起病较晚。 （2）临床核心症状：以412Hz的姿势性或动作性震颤为主要特征，症状多数（95）发生于手和前臂，也可累及头部（尤其是颈部）、言语，偶尔可累及下肢、躯干等部位。震颤可以同时累及多部位（如前臂部），单纯累及头部比较少见。,日常生活中如书写、倒水、进食等可加重震颤，而饮酒后可减轻症状。随着患病年
4、限的增加，震颤频率会下降，而幅度会增加，导致较为严重的功能障碍。震颤累及部位可逐步增多，一般在上肢受累后数年出现头部震颤，躯干和下肢通常最晚累及。,临床表现,（3）其它少见症状： ET通常不伴有其他神经系统症状与体征，但小部分患者可出现小脑性症状（如共济失调、辨距不良等），静止性震颤等ET非核心症状。ET还可伴有轻度注意和执行功能受损。,临床表现,（4）震颤临床分级： 0 =无震颤 1 =轻微的小幅震颤或间歇性震颤 2 =易于发现的中幅、摆动式震颤 3 =大幅、剧烈、跳动式震颤,临床表现,临床表现,ET的另一个特征是震颤的躯体皮层定位会随时间推移而扩展，从手部到头部，以手部开始的震颤数年后典型
5、地发展为头部震颤，然而从头部扩展到手部的震颤较少 姿势不稳以及步态共济失调（与脊髓小脑共济失调鉴别） ET患者无眼震或断续言悟或构音障碍。 静止性震颤 合并静止性震颤的患者提示病情较重,临床表现,其它特征 1 认知障碍：累及到了额部皮层或额部皮层一小脑传出途经 2 嗅觉改变： 跟ET病程和严重程度无关，而PD嗅觉改变发生 在病程早期 3 听觉障碍：比正常人更容易戴助听器或得听力丧失 4 体重指数：ET患者的体重指数比对照组低6% 5 发现ET患者外周静息期要比正常对照组低，表明震颤可能存在一条外周调节的途径。,临床症状小结,传统观点把ET看成是症状单一，以动作性震颤为特征的疾病。最新观点认为E
6、T是有一系列复杂的临床特征并且随时间的改变需治疗的一种疾病 中枢神经系统的受累随着时间的推移有要蔓延趋势，可能会弥散到小脑外区域（基底节、皮层）这些类似的大脑区域受累也解释了为什么ET,PD,AD这类疾病的患者有着重叠的临床症状（动作性震颤，静止性震颤以及认知障碍）。,临床诊断标准,运动障碍协会关于ET的诊断标准： 入选标准： 明显存在双侧姿势性震颤有或无动作性震颤，包括手和前臂，病程5年。 排除标准： 1存在其它异常的神经系统体征（齿轮样强直除外） 2存在一些可知的增加生理性震颤的因素 3最近服用可引起震颤的药物或合并药物戒断状态 4震颤出现前三个月内有过直接或间接的神经系统外伤史 5已明确
7、的生理性震颤 6已明确的突然发作或进行性恶化的震颤,华盛顿Heights-Inwood关于ET诊断标准,检查发现至少有一侧手臂存在+2级的姿势性震颤（头部震颤可同时存在，但不作为诊断标准） 检查发现至少有四个任务中存在+2级的动作性震颤或者一个任务存在+2级的动作性震颤以及第二个任务存在+3级的动作性震颤。这些任务包括（倒水、喝水、用勺子喝水、指鼻运动和画螺旋圈） 如果检查发现震颤存在于优势手，那么至少有一项日常活动（吃饭、喝水、书写、用手）受到干扰；如果检查发现震颤不存在于优势手，那么这条标准是无关的 排除药物、酒精、甲亢和肌张力障碍因素 排除精神性症状（一些稀奇古怪的、反复无常的症状）,诊
8、断,病史 体格检查 实验室检查,病史,病史采集中包括发病年龄，震颤位置，随着时间改变震颤的演变，以及家族史。 咖啡、雪茄以及一些药物（锂剂，强的松，丙戌酸钠，哮喘吸入药）的使用能够加剧生理性震颤，因此需排除这些因素。,体格检查,在体格检查中，临床医师应该仔细评估震颤的特征。 许多PD患者有姿势性或动作性震颤（这震颤能够立即发生或在停顿数秒后出现），但是伴随静止性震颤伴随动作性震颤或姿势性震颤是轻度的、温和的。同样尽管静止性震颤可发生在ET中，但是它一般发生在长时间严重的动作性震颤或姿势性震颤后。 肌张力障碍患者中大约20-30%的患者有类似于ET的姿势性震颤，但是不规则的、急速的震颤，而不是有
9、规律的震动，而且它可能还有一个零点，那就是患者发现自己的一只手或手臂的位置后可导致震颤短暂消失。,实验室检查,该病没有特异性血清学、放射学或者病理标志物。 纹状体内多巴胺转运蛋白成像对鉴别ET和PD可能有用。 使用加速计在手臂上，再用计算机对震颤定量分析，可指导临床医师鉴别ET和其它类型的震颤，但是还不是特异性指标。 必要时查甲状腺功能，血钠、血钙浓度 ，血维生素B浓度，血清铜蓝蛋白（40岁），肝肾功能 以排除一些相关疾病。,鉴别诊断,PD（单侧起病，静止性震颤，运动迟缓，强直等） 张力障碍性震颤（张力运动障碍，疼痛，感觉障碍等） 心理性震颤（幅度小，频率高） 小脑性震颤 （共济失调、言语障碍
10、） 内科系统疾病（如甲状腺功能亢进、肝性脑病等）,轻度震颤无须治疗；轻到中度患者由于工作或社交需要，可选择事前半小时服药以间歇性减轻症状；影响日常生活和工作的中到重度震颤，需要药物治疗；药物难治性重症患者可考虑手术治疗；头部或声音震颤患者可选择A型肉毒毒素注射治疗。,治疗原则,治疗,值得注意的是大部分患者对各种药物治疗无效，原因尚未明确。有些原因可能解释这种高度的不应答率。 第一，ET可能不是一种单相的疾病而是多种疾病的表现，对药物治疗的各种反应可能归结于这种多质性。 第二，ET的病理变化根本不清楚。目前治疗的许多药物都是偶然发现的，关于ET的神经递质系统还不清楚。对这些机制的进一步研究能挖掘
11、更多的治疗手段。 第三，许多患者对药物只有部分疗效，并且震颤很少完全消失。,1一线推荐用药 （1）普萘洛尔（Propranolol，心得安）是非选择性肾上腺素受体阻滞剂，是经典的一线治疗药物。用法：从小剂量开始（5mg/次，一天3次），逐渐加量（5mg/次）至30-60mg/天即可有症状改善，部分患者需每天90-120mg方可改善震颤，一般不超过120mg/天；标准片每日口服三次，控释片每天服用一次。疗效：能有效地减小50的肢体震颤幅度（频率并不降低），但对轴性震颤（如头部、声音等）的疗效欠佳。副作用及不良反应：大多数副作用是相应的肾上腺素受体阻滞作用，常见的有脉率降低和血压下降，但60次/分
12、以上的心率都能耐受，用药期间密切观察心率和血压变化，必要时减量或停药；其他少见副反应包括疲乏、恶心、腹泻、皮疹、阳痿和抑郁等。不稳定性心功能不全、高度房室传导阻滞、哮喘、胰岛素依赖型糖尿病等相对禁忌。,治疗,（2）扑米酮（Primidone）是常用的抗癫痫药物。用法：一般每晚62.5mg起用，逐渐加量62.5mg/次，有效剂量在62.5mg-1000mg/天，一般250mg/天疗效佳且耐受性好。为了减少嗜睡副作用，建议晚上睡前服药。疗效：对于手部震颤疗效显著，可减小50的震颤幅度。副作用及不良反应：在用药早期，急性副作用（包括眩晕、恶心、呕吐、行走不稳、嗜睡、急性毒性反应等）的发生率相对较高，
13、大部分不良反应几天后会逐渐减弱或达到耐受。,治疗,（3）阿罗洛尔（Arotinolol，阿尔马尔）具有及-受体阻断作用（其作用比大致为1:8）。用法：口服剂量从5mg，每天一次开始，可逐渐加量5mg/次，一般每天二次，每次10 mg，最高剂量不超过30mg/天。疗效：可减少姿势性震颤和动作性震颤的幅度，疗效与普萘洛尔相似。与普萘洛尔比，阿罗洛尔的-受体阻滞活性是其4-5倍，且不易通过血脑屏障，不会象普萘洛尔那样产生中枢神经系统副作用。因此对于无法耐受普萘洛尔的患者可考虑给予该药治疗。副作用及不良反应：心动过缓、眩晕、低血压等。用药期间密切观察心率和血压变化，如60次/分以下或有明显低血压减量或
14、停药。,治疗,2二线推荐药物 （1）加巴喷丁（Gabapentin）是氨基丁酸的衍生物，属于新型的抗癫痫及抗神经痛药物。用法：起始剂量300mg/天，有效剂量为12003600mg/天，分三次服用。疗效：单药治疗可缓解疾病症状，疗效可能与普萘洛尔相似，作为其它药物的添加治疗并不能进一步改善症状。副作用及不良反应：困倦、恶心、头晕、行走不稳等。 （2）托吡酯( Topiramate )是新型抗癫痫药物，具有阻滞钠通道、增强氨基丁酸活性的作用。用法：起始剂量为25mg/天，以25mg/周的递增速度缓慢加量，分两次口服，常规治疗剂量为200400mg/天。疗效：疗效略逊于前三种药物，但在一定程度上能
15、改善各类震颤。副作用及不良反应：食欲减退、体重减轻、恶心、感觉异常、认知功能损害（尤其是语言智商）等。,治疗,（3）阿普唑仑（Alprazolam）是短效的苯二氮卓类制剂。用法：起始剂量为0.6mg/天，有效治疗剂量为0.62.4mg/天。疗效：可减少2534的震颤幅度，可用于不能耐受普萘洛尔、阿罗洛尔和扑米酮的老年患者。副作用及不良反应：过度镇静、疲劳、反应迟钝等副作用，而长期使用可出现药物依赖性。 （4）阿替洛尔（Atenolol）是选择性1受体阻滞剂。用法：50150mg/天的剂量可以缓解症状。适用于不能使用2及非选择性受体阻滞剂的哮喘病人。疗效：该类选择性1受体阻滞剂的疗效逊于非选择性
16、受体阻滞剂。副作用及不良反应：头晕、恶心、咳嗽、口干、困倦等。,治疗,（5）索他洛尔（Sotalol）是非选择性受体阻滞剂。用法：60200mg/天的剂量可以缓解症状。疗效：在肾上腺素能受体阻滞剂中其疗效仅次于普萘洛尔和阿罗洛尔。 （6）氯硝西泮（Clonazepam）是苯二氮卓类制剂。用法：起始剂量为0.125mg/天，有效治疗剂量为0.3753mg/天。疗效：能有效减轻动作性震颤幅度。副作用及不良反应：头晕、行走不稳、过度镇静等副作用，而长期使用可出现药物依赖性。,治疗,3三线推荐药物 非选择性受体阻滞剂纳多洛尔（Nadolol）120240mg/天或钙离子拮抗剂尼莫地平（Nimodipine）120mg/天或非经典抗精神病药物氯氮平（Clozapine）675mg/天，对改善肢体震颤可能有效。氯氮平有致粒细胞减少和心律失常的副作用，仅在其他药物治疗无效的情况下考虑应用，且使用期间要监测血常规和心电图。 相比口服药，
