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1、基因与疾病,18世纪以前，鼠疫、天花等传染性疾病，无法防治,19世纪，巴斯德等人找出病原微生物，开始接种疫苗,1929年，弗莱明发现了青霉素，开始抗生素治疗,20世纪中期，很多传染性疾病已得到控制；肿瘤等疾病成为主要疾病，化学合成药物、理化途径治疗成为重点,20世纪90年代以来，基因是疾病发生的内在原因，预防医学的兴起；基因检测手段；基因成为新的药物靶点；基因治疗（远景）,一、人类所有疾病均可视为“基因病”,基因（gene） 从遗传学角度看,基因代表一个遗传的基本功能单位;从分子生物学角度讲,基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。,基因组(genome) 泛指一个有生命体、病毒或细
2、胞器的全部遗传物质；在真核生物，基因组是指一套染色体（单倍体）DNA。,（一）基因与基因组,（二）基因型决定表型,基因通过表达产物和细胞内特定的生化途径、信号转导或相互作用，产生特定的生物学效应，及表型。,一种正常的表型有与之相对应的正常的基因型 同样，一种异常的表型必然存在与之相对应的异常基因型,逻辑上，每种疾病都存在与其异常表型对应的基因型,以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关。因此有“基因病”之称。根据这个概念，人类疾病大致分为以下三类：,（三） 基因病,1. 单基因病 2. 多基因病 3. 获得性基因病,一个基因缺陷,多个基因缺陷，代谢性疾病、心血管
3、病、精神类肿瘤、等,病毒感染，艾滋病等,1单基因病：单基因病由一种基因所引致。如镰刀红细胞贫血。 2多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。 3获得性基因病：由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入人体细胞后所引起。可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。,镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) 亚基,正常成人Hb (HbA)亚基,镰刀形红细胞贫血病,1. 单基因病,2.多基因病,非胰岛素依赖性糖尿病（non insulin dependent
4、 diabetes mellitus, NIDDM）,胰岛素基因 胰岛素受体基因 葡萄糖激酶基因 线粒体tRNA基因,葡萄糖激酶基因突变,少年起病成年型 （maturity onset of diabetes in young， MODY）,糖尿病相关基因,受体亚单位酪氨酸激酶缺陷等 葡萄糖转运蛋白(GLUT-4)基因突变 19p的胰岛素受体基因突变使受体变异不能与胰岛素结合 位于11p的胰岛素基因发生突变 糖尿病发病有关的基因位点共17个,肿瘤发生过程由多基因协同作用,癌基因异常激活,抑癌基因失活,DNA损伤修复受到抑制,一种肿瘤的发生,往往同时存在多种遗传缺陷.目前普遍接受的是细胞癌变的多
5、基因协同假说。该假说认为细胞癌变是多步骤，多重影响的复杂过程。,3.获得性疾病,HBV病毒致病机制,致病机制 ：,HBV,感染,肝细胞,HBsAg（乙肝表面抗原）,HBsAb,复合物,沉着于血管壁及关节腔,引起发热、皮疹和关节痛,产生抗肝细胞膜自身抗体,形成免疫复合物,肝细胞损伤,NK,T,外源基因入侵,内源性,外源性,二、基因突变是诱发疾病的主要原因,导致基因突变的的因素,自发,DNA复制过程中，基因内部发生了局部改变,诱发,物理,化学,生物,疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所形成的结果表明了该基因型在
6、个体对特定疾病的遗传易感性程度。,三、疾病基因与遗传易感性有关,为什么在相同的外界环境中，有的人容易患病，而有的人却不那么容易？所患疾病也各异？,不同的疾病，基因与环境因素所起作用大小不同，或者说所占的比例不同,若遗传易感性程度达到100，表明该基因型在发病过程中起主要作用，亦即遗传因素起决定性作用，单基因遗传病属于这种情况。 若遗传易感性程度低于100，大于50，表明该基因型在发病过程中起重要作用，但环境因素也在其中起到重要作用。 若遗传易感性程度低于50，则表明环境因素在发病过程中起的作用比遗传因素（基因型）为大。多基因遗传病属后两种情况。,部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值）,疾病易
7、感基因检测的意义,健康,亚健康,临床早期,临床疾病,基因检测,体检,早期发现,体检,早期发现,趋势预测,环境因素,易感基因,时间轴线,四、疾病相关基因的鉴定,（一）检测人类基因变异或突变 （二）疾病时基因组差异表达分析 （三）染色体制图定位及疾病相关基因克隆,“十三亿人口的健康不能光靠看病吃药解决，加强预防和保护环境是根本，基因检测是预防和治疗疾病的重要手段。” 陈 竺,“人类所有的疾病都与基因DNA的受损有关，基因受损是万病之源。” 利根川进 诺贝尔医学奖获得者,个性化基因诊断,我的医疗选择 安吉丽娜朱莉致纽约时报的信 时间：2013年5月14日 内容：,I carry a “faulty”
8、 gene, BRCA1, which sharply increases my risk of developing breast cancer and ovarian cancer. ,我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。,the decision to have a mastectomy was not easy. But it is one I am very happy that I made. My chances of developing breast cancer have dropped from 87 percent to
9、 under 5 percent ,做出接受乳腺切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下,基因检测用于疾病预防：“朱莉效应”在美国，有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务的存在，美国每年进行此类检测的就有400万500万人,乔布斯的抗癌历程,20032011年 抗癌治疗 8年 胰腺癌癌症之王 1年死亡率80% 曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗 在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。” 他因看好个体化治
10、疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。,个性化医疗（personalized medicine） 在路上,临床中的应用胎儿产前排畸,国家食品药品监督管理总局经审查后，于2014年6月30日批准华大基因两款二代基因测序仪及检测试剂盒应用于“无创产前基因检测”，即为孕产妇检测唐氏综合征等遗传疾病风险，以避免新生儿出生缺陷。,1997年，科学家在孕妇的血液中发现了胎儿游离DNA片段。从孕4周开始，在孕妇外周血中即可检测到胎儿的游离DNA。随着孕周增大，胎儿游离DNA含量也随之增加。 孕12周后，通过抽取5 mL孕妇外周血并从中提取出胎儿游离DNA，利用新一代高通量测序技术并结合生物信息学分析手段，便可准确判断胎儿是否患有染色体病。 截至2013年1月1日，国内已完成数万样本量的检测，检出率达99.9%，准确率达99.7%。截止于1月，已完成近8万例样本检测。 全国各省、市主要的三甲医院等上百家医院已经开展无创检测项目,
