第08章-肾上腺素受体激动药

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1、第二篇 外周神经系统药理,第八章 肾上腺素受体激动药 Adrenoceptor-activating drugs,2,又称为: 拟肾上腺素类药物 （Adrenomimetic drugs） 拟交感胺类药物 （Sympathomimetic drugs） 能与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样作用。 其基本化学结构是-苯乙胺，苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚结构。,第一节 拟交感药的构效关系及分类,3,NA的合成与转运,NA：去甲肾上腺素 DOPA：多巴 DA：多巴胺 MAO：单胺氧化酶 COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶,动作电位使 包内Ca2+增多,信号传导,生理效应,突触后细胞,神经冲

2、动,神经末梢囊泡,羟化酶,脱羧酶,-羟化酶,4,儿茶酚-O-位甲基转移酶（COMT） 单胺氧化酶 （MAO）,体内释放的NA和AD绝大多数被重摄取利用，其余的被MAO和COMT代谢成3-甲基-4-羟扁桃酸（VMA）。,5,【构效关系】,1. 儿茶酚核结构：肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（Catecholamines） 它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。 如果去掉一个羟基（如间羟胺），其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基。 如将两个羟基都去掉（如麻黄碱），则外周作用减弱，中枢作用加强。,麻黄碱,6,2.

3、烷胺侧链：碳原子上的氢被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄入在神经末梢内，发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。 3. 氨基：氨基上氢原子如被取代，则药物对、受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，受体作用却逐渐加强。 儿茶酚-O-位甲基转移酶（COMT） 单胺氧化酶 （MAO）,7,根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为： （一）受体激动药 可进一步分为： 1.1,2受体激动药 如去甲肾上腺素 2.1受体激动药 如去氧肾上腺素 3.2受体激动药 如可乐定 （二）、受体激动药 如肾上腺素和麻黄碱 （三）受体激动药 可进一步分为：

4、 1.1、2受体激动药 如异丙肾上腺素 2.1受体激动药 如多巴酚丁胺 3.2受体激动药 如沙丁胺醇,【分类】,8,第二节 a 受体激动药,一、a1、a2受体激动药,去甲肾上腺素（noradrenaline，NA；norepinephrine, NE）,是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，药用的是人工合成品。 化学性质不稳定，在碱性溶液中迅速氧化 ，在酸性溶液中稳定。,9,【药动学】 给药方法：只宜静脉滴注法给药，为什麽？ 口服收缩胃粘膜，在碱性肠液易分解。 皮下和肌肉注射收缩血管，吸收缓慢，发生组织坏死。 静脉推滴，作用仅能维持数分钟，可引起BP急剧升高，心律紊乱。 分布：较多分布于受去

5、甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质。 不易透过血脑屏障,10,3. 摄取：摄取1和摄取2 4. 代谢： 经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%），或间甲去甲肾上腺素和间甲肾上腺素。统称为儿茶酚胺的代谢产物。 5. 排泄：尿中以VMA （3-甲氧-4羟扁桃酸）为主（90%）。 少量原形NA 4%16%。,11,【药理作用与机制】,对1、2受体具有强大的激动作用 对1受体激动作用较弱（心脏） 对2受体无作用,12,1血管 激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉平滑肌收缩。 但可使冠状动脉血流量增加。,13,2心脏 NA主要激动心脏1受体，

6、加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。 在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢，心输出量不变或下降。 剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。 3血压 NA有较强的升压作用， 小剂量可使心脏兴奋，心肌收缩力加大 ， 升高收缩压 舒张压升高较弱，脉压略加大， 较大剂量时，血管强烈收缩，引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉压变小 4. 其他 可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加；大剂量时出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。,14,【临床应用】,仅限于早期及由于小动脉扩张、外周阻力降低所致的血压下降。 如，神经

7、源性休克以及过敏性休克时的低血压。 1. 休克： 休克病理表现：血压下降，微循环血流灌注不足和有效血容量下降重要器官代谢紊乱。 休克的治疗：首先应该输血、输液以补充血容量改善重要器官的供血量、改善微循环。 NA应用：NA使收缩血管、加强心脏收缩力血压升高心、脑血液供应 2. 上消化道出血：用于食管静脉扩张破裂、胃出血。 本药（13 mg）稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。,15,【不良反应与注意事项】,1. 局部缺血坏死：静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外局部缺血坏死。 防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。 2. 急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长

8、肾脏血管剧烈收缩少尿、无尿和肾实质损伤。 解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿 3. 停药后血压下降：血压骤降， 防治：逐渐减量、减速 【禁忌症】 禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。,16,间羟胺（阿拉明）,为 a1、a2肾上腺素受体激动药。 既有直接对肾上腺素受体的激动作用，也有通过促进释放NA而发挥的间接作用。 主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久（不易被MAO灭活）。 对肾血管收缩作用弱，较少发生少尿 对心率的影响不明显，很少引起心律失常。 临床代替NA用于早期休克或其它低血压状态。 短时间内连续使用快速耐受性； 原因：因囊泡内NA的释放量逐渐减

9、少，效应也逐渐减弱。,17,二、 a1受体激动药,去氧肾上腺素（苯肾上腺素；新福林） 为a1受体激动药 作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活；与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。 静脉点滴、肌注均可。 可用于阵发性室上性心动过速。 防治脊椎麻醉、硬膜外麻及全麻的低血压。 本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。 缩瞳毛果芸香碱,18,三、a2受体激动药,可乐定（Clonidine） 中枢抗高血压药物 直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜2受体抑制性神经元激动减少中枢交感神经冲动传出抑制外周交感神经活动。 可乐定还激动外周交感神经突触前膜

10、2受体增强其负反馈作用减少末梢神经释放去甲肾上腺素降低外周血管和肾血管阻力减慢心率，降低血压。,19,肾上腺素（adrenaline，AD； epinephrine）,主要由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌。 肾上腺髓质：AD 85%，NA 15% NA 苯乙胺-N-甲基转移酶 AD 药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品 化学性质: 不稳定 见光易失效， 在中性或碱性溶液中迅速氧化失效 在酸性溶液中较稳定。,第三节 a、受体激动药,20,【药动学】 1. 吸收： 口服无效，吸收很少，在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏 肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈。 一般采用皮下注射 2. 代谢：AD血液循环摄取

11、和酶的降解失活。 灭活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。 3. 排泄： 主要经过肾脏排泄。,21,【药理作用与机制】,为a、受体激动药。 1. 心血管系统 血管 同时激动 和2 受体 激动1受体皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。 激动2受体血管扩张 心脏：激动心脏l受体 加强心肌收缩力、加速心率和加快传导 提高心肌的兴奋性， 心脏搏出量和心排出量都增加 舒张冠脉血管,22,血压 极小剂量：激动2受体，收缩压和舒张压下降 治疗量：使心肌收缩力增强皮肤粘膜血管收缩收缩压上升； 舒张骨骼肌血管抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用舒张压不变或下降脉压增大有利于血液对各组织器官的灌注。 大剂量：除强烈兴

12、奋心脏外，还可使血管平滑肌强烈收缩外周阻力显著增高收缩压和舒张压均升高,23,2. 平滑肌 作用于2受体，对支气管的舒张作用强大。 对炎症时的支气管可通过三条途径发挥其治疗作用： 激动支气管平滑肌的2受体舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。 作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞2受体抑制释放过敏物质（如组织胺和其他变态物质） 收缩支气管粘膜血管（1受体）消除哮喘时黏膜水肿和渗出降低毛细血管的通透性 消化道平滑肌：松弛作用,24,3. 代谢 AD激动肝脏2和a受体促进肝糖原分解血糖升高。 AD激动脂肪细胞的受体促进脂肪分解使血中游离脂肪酸增加。 皮肤血管收缩散热减少体温升高 4. 中枢神经

13、系统 不易透过血脑屏障对中枢神经系统无明显影响 大剂量时才可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等,25,【临床应用】,1. 心脏停搏 用于溺水、麻醉和手术过程中的意外 药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停 同时必须进行有效的人工呼吸和心脏按压等。 对电击所致的心脏骤停，配合心脏除颤器或利多卡因等。,26,2. 过敏性休克 皮下或肌内注射 抢救药物：如青霉素、链霉素、普鲁卡因等或异性蛋白（免疫血清等）引起的过敏性休克首选药。 能激动a、 1、 2受体收缩血管，兴奋心脏升高血压 舒张支气管平滑肌消除粘膜水肿，缓解呼吸困难,27,3. 支气管哮喘 控制 急性发作，皮下或肌内注

14、射能于数分钟内奏效。 激动支气管平滑肌的2受体舒张支气管平滑肌 作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞抑制肥大细胞2受体抑制释放过敏物质 收缩支气管粘膜血管（受体） 消除哮喘时黏膜水肿和渗出降低毛细血管的通透性。,28,4. 与局麻药配伍 AD加入局麻药注射液收缩血管延缓局麻药的吸收减少中毒的可能性，同时又可延长局麻药的麻醉时间。 5. 局部止血 激动受体收缩局部小血管。 鼻粘膜和齿龈出血可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉花球填塞出血处起到止血作用。,29,【不良反应与注意事项】,心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。 剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。 禁用于器质性心脏病、高血压、冠

15、状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。 慎用于老年和糖尿病患者。,30,多巴胺（dopamine）,多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。 【体内过程】 口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药， 在体内迅速经MAO和COMT的催化而代谢失效，故作用时间短暂。 因多巴胺不易透过血脑屏障，故外源性多巴胺难于引起中枢作用。,31,在外周，除激动DA受体外，也激动a和1受体发挥作用。 激动、1受体 D1受体 (分布于脑、肾、肠系膜和冠状血管) 2受体作用微弱,【药理作用与机制】,32,1. 血管： 低剂量：主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管

16、床。 高剂量： 激动a受体，血管收缩,a,D1,低剂量/ D1,高剂量/ a,33,2. 心脏： 激动心脏1受体 心肌收缩力和心输出量都增加 心率变化不明显(整体)，较少引起心律失常 3. 血压： 低剂量： 心输出量增加，肾和肠系膜动脉阻力下降 收缩压增加，舒张压不变，脉压增大 高剂量：血管收缩，外周阻力上升,34,4. 肾脏： 激动肾脏D1受体，肾血管舒张，肾血流量、增加肾小球滤过率和Na+的排泄 故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。 高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。,35,【临床应用】 主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性），对于伴有心收缩力减弱及尿量减