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1、第十一章 管理毒理学,劳动卫生与环境卫生学教研室,主要内容 第一节 概述 第二节 安全性评价 第三节 危险性分析,教学目的 1、掌握管理毒理学及危险度评价、危险度评价组成 2、掌握安全性评价的意义及基本内容 3、熟悉安全性评价注意事项,第一节 概 述,管理毒理学产生的背景 磺胺酊剂中毒事件 反应停致畸事件 水俣病事件 糖精的毒理学研究,1935年磺胺类药物用于临床治疗常见的细菌感染。 1937年初，为便于儿童服用，开始生产液体剂型。 因为磺胺较难溶于液体药品常用的赋形剂，于是用工业溶剂二甘醇。 没有进行动物试验检测各种成分和成品的毒性，也没有测定该合剂是否稳定，只进行了外观和气味的检测就进行了
2、生产和出售，此程序是符合当时的美国法律。 1937年10月，一名医生报告服用 “酊剂”患者发生死亡。 证实不良效应是由二甘醇引起的，由于当时没有相关法律，厂家负责人只被处以16800美元的罚款。 1938年第一个比较完备的有关药物管理法律在美国诞生。,第一节 概 述,反应停致畸事件向全世界提供了一个有关药物发展、试验的惨痛教训，促使各国对药政法规作出重大调整。 1962年美国通过Kefauver-Harris修正法。 促进药物致畸研究的发展。,第一节 概 述,水俣病是长期食用受甲基汞污染的鱼贝类而引起的慢性甲基汞中毒。 1950年，在水俣湾附近小鱼村中出现 “自杀猫”。 1956年在水俣湾地区
3、居民中发生了以锥体外系症状为主的原因不明的中枢神经系统疾病。 1974年官方承认的水俣病患者已达1400人，同时也确认了先天性水俣病。 水俣病是通过流行病学研究发现病因的第一个公害病，推动了环境医学的发展和相关法律的建立。,第一节 概 述,糖精发明于1879年，用作甜味剂。 糖精安全性早期资料显示急性毒性低；生物化学性能稳定；志愿受试者每天食用4.8g，连续5个月未见不良反应。 20世纪70年代动物试验研究表明糖精能引起雄性动物膀胱肿瘤，且子代较亲代敏感。 流行病学调查没有发现食用糖精与膀胱肿瘤发生率相关。 糖精为非遗传毒性致癌物。 1980年IARC将糖精及其盐类对人类致癌性评为2B，199
4、9年降低为3组。,第一节 概 述,管理毒理学： 将毒理学研究成果应用于外源化学物危害管理的应用科学。 内容： 收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据 任务： 化学物毒理学安全性评价和危险度评价,第一节 概 述,行政管理人员 （行政行为）,毒理学工作者 (自然科学行为),制定规范、准则、程序对毒理学研究的设计和执行施加影响,依据毒理学原理和试验数据作决策,食品安全性毒理学评价程序,农药安全性毒理学评价程序,化妆品安全性毒理学评价程序,新药安全性毒理学评价程序,管理毒理学的特点：,上市？ 禁止？,毒理学研究与化学物管理,第二节 安全性评价,一、安全性和安全性评价 二、毒理学安全性评价的基本内容
5、三、安全性评价需注意的问题,安全性认识的转变,安全性（safety）：零风险、绝对安全（理想状态） 50年代：美国提出阈限水平作为控制目标 阈限值 = NOAEL/安全系数 50年代末：发现致癌物的作用无阈值，因此采用零阈限值 70年代：发现人和动物的致癌物大量存在，人类的实际接触无法避免，逐渐放弃零阈限值为控制目标,安全性（safety） 即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 安全性评价（safety evaluation） 利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机机体产生的有害效应，并外推在通常条件下暴露化学物对人体和人群的健康的安全性。,一、安全性和安全性
6、评价,二、毒理学安全性评价的基本内容,根据化学物的种类采用相应的毒理学试验规范 药品注册管理办法 食品安全性毒理学评价程序 农药安全性毒理学评价程序 化妆品安全性评价程序和方法 ,毒理学安全性评价的基本内容,根据化学物“新”的程度，遵循分阶段试验原则 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验 第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验 第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验 第四阶段：为慢性毒性试验和致癌试验,1.实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。 2. 一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一二阶段的试验。 3. 凡属我国首创的化
7、学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。,第二节 安全性评价,4. 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不相同，必须完成第一、二阶段的实验。 5. 不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求，有些程序要求进行
8、人体或人群试验。,第二节 安全性评价,（一）毒理学试验前的准备工作 1.收集化学物质有关的基本资料 2.了解化学物质的使用情况 3.选用人类实际接触和应用的产品进行试验,第二节 安全性评价,1.收集化学物质有关的基本资料 化学结构 组成成分和杂质 理化性质 化学物的定量分析方法 原料和中间体,第二节 安全性评价,2.了解化学物质的使用情况 包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量。,第二节 安全性评价,3.选用人类实际接触和应用的产品进行试验 用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况，并一次提供足够的数量 。 当需要确定该化学品的毒
9、性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，将其结果进行比较。,第二节 安全性评价,（二）对新化学物毒理学试验项目 急性毒性试验 局部毒性试验 重复剂量毒性试验 遗传毒性试验 代谢和药物/毒物代谢动力学试验 亚慢性毒性试验 生殖和发育毒性试验,第二节 安全性评价,不同阶段的毒理学试验项目 1. 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验 2. 第二阶段：重复剂量毒性试验、遗传毒性试验和发育毒性试验。 3. 第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力试验。 4. 第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。,第二节 安全性评价,1. 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验 为其他试验的剂量设
10、计提供参数 推测靶器官 急性毒性分级,第二节 安全性评价,局部毒性试验 皮肤、黏膜刺激试验 眼刺激试验 皮肤致敏试验 皮肤光毒试验 光变态反应试验,第二节 安全性评价,2. 第二阶段：重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验 了解受试物多次暴露后可能造成的潜在危害 研究是否具有遗传毒性与发育毒性,第二节 安全性评价,3. 第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验 亚慢性毒性试验目的 确定毒效应强度性质、靶器官及可逆性 得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL 为慢性毒性试验和致癌试验剂量设计和指标选择提供参考依据,第二节 安全性评价,3. 第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和
11、毒动力学试验 生殖毒性试验（繁殖试验） 观察受试物对生殖过程的有害影响 毒动力学试验（代谢试验） 检测受试物或其代谢产物在体液和器官组织中浓度随时间的改变 了解在体内的吸收、分布和消除情况 用于检测受试物的代谢产物、相关代谢酶以及对代谢酶的影响,第二节 安全性评价,4.第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验 慢性毒性试验目的 检测受试物与机体长期暴露所致毒性作用 确定靶器官 获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL 致癌试验目的 检测受试物致癌作用,第二节 安全性评价,（三）人群暴露资料 对职业接触人群的监测 对环境污染区居民的调查 对新药的临床试验 对药物毒性的临床观察 对中毒事故的原因追查 对志愿人
12、员的试验与检测 将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。,第二节 安全性评价,食品安全性毒理学评价程序 1.第一阶段： 内容：急性毒性试验,测定LD50 结果判断： LD50人摄入量的10倍,进行下阶段试验.,举 例,（1）遗传毒性试验 a.细菌致突变实验：首选 Ames试验 b.小鼠微核试验或染色体畸变试验 c.小鼠精子畸形试验或睾丸染色体畸变试验 d.其它试验 （2）传统致畸试验 （3）短期喂养实验,2.第二阶段,内容： 亚慢性毒性试验-90天喂养实验、繁殖实验、代谢试验 结果判断： 最大无作用剂量人摄入量的300倍,可用
13、于食品。,3.第三阶段,内容：慢性毒性试验和致癌试验 结果判断： 最大无作用剂量人摄入量的100倍,可用于食品。,4.第四阶段,毒理学安全性评价的结果：,通过一系列的毒理学试验，获得NOAEL或LOAEL 在此基础上，根据待评物质的毒作用性质、特点、剂量-反应关系及人群实际接触情况等，进行综合分析，确定安全系数 用NOAEL或LOAEL除以安全系数，可制定安全限值，即化学物的卫生标准,三、安全性评价中需注意的问题 1.要遵循有关机构的规范和指南。 2.应进行质量控制，全面贯彻GLP。 3.试验设计和实施时注意贯彻3R原则。 4.毒性测试应达到毒性评价试验的基本目的并在所得结果上进行安全性评价，
14、而且可以作为健康危害评定中危害识别的依据。 5.必要时应进行靶器官毒理学研究。,第二节 安全性评价,现有的较具代表性的安全性评价程序 食品安全性毒理学评价程序 农药毒性试验方法暂行规定 化妆品安全性毒理学评价程序和方法 中华人民共和国药品管理法 化学危险品安全管理条例,第二节 安全性评价,第三节 危险性分析,主要内容 一、危险性分析基本概念 二、危害识别 三、危害表征 四、暴露评定,五、危险度表征 六、危险性管理 七、危险性交流,一、危险性分析基本概念,危害（hazard）：指对机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质（可能性） 危险度（risk）：也叫危险性或
15、风险，系指在具体的暴露条件下，某种因素对机体、系统或（亚）人群产生损害作用（损伤、疾病甚至死亡）的概率 绝对危险度：也叫归因危险度，指人群暴露于某种因素而发生有害效应的可能频率。 相对危险度：指暴露组与对照组危险度的比值。,危险度分析（risk analysis） 指对机体、系统或人群可能暴露于某种危害的控制过程 目的：预测危险和控制危险 危险性分析由以下部分构成： 危险度评定（risk assessment） 危险度管理（risk management） 危险度交流（risk communication） 危险度认知（risk perception）,一、危险性分析基本概念,危险性评定（ri
16、sk assessment） 特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。,一、危险性分析基本概念,与安全性评价的联系和区别： 联系：毒性测试的实验方法基本相同 区别： 安全性评价表示为确定安全的程序，具有预警性质；制定安全限值或暴露指导值；结果可得到LOAEL和NOAEL，安全限值=NOAEL/不确定系数。 危险评定表示评定危险度的程序。通常在较高暴露范围内进行，为此将暴露水平与剂量-反应曲线比较并确定实际的危险水平。,一、危险性分析基本概念,安全性评价与危险度评定,危险性评定步骤 危害识别：明确化学物对机体损害作用存在与否 危害表征（剂量反应关系评定）：定量评定接触剂量与损害程度关系 暴露评定：确定人类实际接触量和接触情况 危险性表征（定量和定性的危险度和不确定性）：对人群危险度的估计,一、危险性分析基本概念,二、危害识别
