第22章-抗心律失常药(详细)

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1、第二十二章 抗心律失常药 （Antiarrythmic drugs),新乡医学院药学院 詹合琴 Tel: 0373 - 3029101 Eamil:xiaofei1126.co m,心律失常：即心动节律和频率的异常,以心慌、胸闷、乏力、头晕等为主要表现，严重者可出现胸痛、呼吸困难、肢冷汗出、意识丧失、抽搐等表现。,动态ECG,1957年由美国人 Holter 首创，1961年 应用于临床；能够连 续监测 24-48 hour的 动态ECG变化。,心律失常,药物治疗,非药物治疗,起搏器,电复律,导管消融,手术,心律失常,心律失常,药物治疗,心律失常,心律失常的分类,较大剂量的阿托品阻断窦房结M2

2、受体，从而解除了迷走神经对心脏的抑制作用心率加快。,本章主要讨论： 快速型心律失常产生的机理 治疗快速心律失常的药物,心律失常按发生原因分两类： 冲动起源（形成）异常； 冲动传导异常。 因此，对心律失常的治疗，要减少异位起搏冲动，调节折返环路的传导性或有效不应期以消除折返。,抗心律失常药的作用特点 1、药物与作用部位 (1)作用于细胞膜离子通道:适度阻滞Na+通道 - 奎尼丁;轻度阻滞Na+通道- 利多卡因等; 阻滞Ca2+通道 维拉帕米(异搏定) (2)拮抗心脏的交感效应: 受体阻滞药 普萘洛尔(心得安)。,2、要有高度的选择性 要求既治疗心律失常,又不影响正常的心脏起搏传导系统; 但是,选

3、择性是相对的,剂量过大时,可导致药源性心律失常; 3、酸中毒、低血钾、心肌缺血时，治疗量也可诱发心律失 常。 因此，要正确、合理使用抗心律失常药，必须掌握 心脏电生理特征、心律失常发生机制和药物作用机制。,抗心律失常药的作用特点,第一节 心脏的电生理学基础,第一节 心脏的电生理学基础,心脏正常功能的维持有赖于其正常的电活动，其正常电活动的基础是组成心脏的每一个细胞动作电位活动的整体协调平衡，而每一个细胞的动作电位又取决于细胞的各种跨膜电流。 不同部位心肌细胞的动作电位特征不完全相同。,第一节 心脏的电生理学基础,外向延迟整 流钾电流,瞬时外向 钾电流,内向整流钾电流,尽管有多种电流参与心肌细胞

4、动作电位， 但与抗心律失常药治疗作用相关的主 要有INa ICa(L) If Ik Ito,（二）根据组织学和电生理学特点分类,二、心肌细胞的特征,（一）自律性 心脏自律细胞能在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。其自律性源于动作电位4相自动除极，快反应细胞由If决定，慢反应细胞由Ik逐渐减小，而If 、 ICa 逐渐增强所致。 （二）传导性 心肌细胞膜任何部位产生的兴奋可沿细胞膜扩布，也可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。动作电位0相除极化速率决定传导性。,二、心肌细胞的特征,（三）不应期的存在 心肌细胞的离子通道由0相开放 失活 复活， 细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的动作电位，

5、但在此过程中存在着不同种类的不应期，主要有绝对不应期、有效不应期和相对不应期等。,三、动作电位时程与不应期 (一)动作电位时程（ APD）： 是从除极开始到复极结束的时间（0相-3相时程合称 为APD）。 (二)不应期: 1、绝对不应期（ARP）： 从0相除极开始到3期复极达-55mv这一期内，无论给以多大的刺激，心肌细胞均不产生反应，也就是说，此期内兴奋性等于零，称为绝对不应期（ARP）。,2. 有效不应期（effective refractory period,ERP )： 从0相除极开始到3期复极至-60mv这一段时间内，心肌细胞不能产生新的动作电位，这段时间称为ERP。 3.相对不应期

6、（RRP）： 相当于从复极 -60mv到约-80mv的时期;在此期内,用正常阈值的强刺激才能产生动作电位;此期内大部分Na+ 通道已复活，心肌的兴奋性已逐渐恢复,但仍低于正常。,4、 超常期(SP): 相当于从复极-80mv到-90mv的时期。此期内,用正常阈值的刺激,就可引发动作电位,表明心肌的兴奋性超过正常 。 在相对不应期和超常期引出的动作电位，其0相上升的幅度和上升速率均低于正常。这主要是由于部分Na+通道仍处于失活状态之故。这样的动作电位传导速度较慢，是心律失常及折返形成的原因之一。,在此期内,膜电位靠近阈电位,故所需的刺激阈值小于正常阈值,APD,ERP(-60mv),相对不应期,

7、超常期,四、心肌静息电位与动作电位 心律失常与心肌电生理紊乱密切相关，而心肌膜电位所反应的电生理变化与离子转运有关。 （一）静息电位 膜外正内负约-90mv，其形成主要是膜内外离子浓度差和各种离子通透性不同而产生的；此期与k+离子外流，Na+， Ca2+缓慢内流有密切关系。,（二）动作电位：当心肌受到刺激或（自发的）发生兴奋，出现除极化，构成动作电位。膜内电位由-90mv上升到约 +20-30mv。 0相（除极）：是由于快通道的开放，Na+快速内流而形成的； 1相（快速复极初期）： 从+30mv迅速下降到0，是由于Cl -进入细胞内为主， k+外流引起。,2相（为缓慢复极期）：是由于Ca2+缓

8、慢内流为主(由L型慢通道流入细胞内而产生) Ca2+ 、 Na+内流，k+外流相对平衡，维持100 ms的短暂平衡此期又称为平台期。 3相（为快速复极末期）：k+快速外流而产生。,（二）心肌动作电位,4相： 非自律性细胞（如心室肌、心房肌），为静息期，在Na+ 、 k+泵的作用下，恢复膜内外原来的离子分布。 自律性细胞（如窦房结、普氏纤维），在此期可产生自发除极；当除极达到了阈电位水平时，就能重新激发动作电位。 影响窦房结自律性的主要因素是4相Ca2+缓慢内流。,（二）心肌动作电位,是由于k+外流减弱，和Na+ 、 Ca2+缓慢内流，互相影响的结果。,除极,快速复极初期,缓慢复极末期,快速复极

9、末期,一、折返（reentry) 1. 折返是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形 通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。 2. 是引发快速型心律失常的重要机制之一。 3. 可分为解剖性折返和功能性折返。,第二节 心律失常发生机制,（一）解剖性折返,1. 当心脏内两点间存在不止一条传导通路，而这些通路具有不同的电生理特征时容易发生解剖性折返,如预激综合征（WPW syndrome)、阵发性室上速、心房扑动或心房纤颤（心房内存在传导旁路）,房室之间连接旁路,房室结或房室之间旁路,预激综合征,窦性心律不齐,预激综合症（存在房室之间的解剖性折返） 心电图特征:窦性心律,73次/分,PR间期0.08秒,各导

10、联均可见QRS波群起始部钝挫,形成预激波, V1导联主波方向向下,V5导联主波方向向上,为B型预激综合症。,2.解剖性折返的决定因素 （1）存在解剖学环路； （2）环路中各部位不应期不一致； （3）环路中有传导性下降的部位。 （二）功能性折返：无明显解剖环路，如急性心梗后细胞间耦联改变所致的折返性室性心动过速。,1.普氏纤维的两个分支和心室肌构成环性结构。 2.正常情况下:冲动沿普氏纤维的两个分支传入心肌后,冲动消失在对方的不应期中。 3.如果普氏纤维的一支发生病变,该侧的冲动不能下传,冲动只能沿另一支传入心肌,然后逆行通过病变区 单向传导阻滞。此时,上一个冲动的不应期已过,冲动又沿着普氏纤维

11、传入心肌,如此往复,就形成了折返。,（三）折返形成的机制,1.减慢传导：变单向传导阻滞为双向传导阻滞 （奎尼丁）。 2.加快传导：消除单向传导阻滞（利多卡因）。 3.延长有效不应期(ERP)终止折返： (1)绝对延长ERP：如奎尼丁抑制3相钾外流,绝对延 长APD及ERP； (2)相对延长ERP：如利多卡因促进3相钾外流,缩短 APD和ERP，但缩短APD的比例大于ERP, 实际上 相对增加ERP所占的比例。,(四）对折返冲动的处理,窦房结、房室结和希-普细胞都具有自律性。,窦房结、房室结4相自动除极,而起搏电流、T-型钙电流和L-型钙电流逐渐增强所致。,希-普细胞4相自动除极主要由If决定,

12、当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加(阈电位水平下降），自律性升高。心室肌细胞缺血缺氧也会出现异常自律性。,二、自律性升高,三、后除极与触发活动 后除极（after depolarization):是在一个动作电位后产生一个提前的除极电活动（早搏起源）。 触发活动:后除极的扩布即会触发异常节律, 发生心律失常（早搏传导）。 早后除极（EAD) 迟后除极,第二节 心律失常发生机制,主要由Ca2+内流增多引起。所触发的心律失常以尖端性扭转室速常见。,（1）早后除极（EAD）： 是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生在2、3相 复极中， APD过度延长时易发生，

13、发生越早，危险性越大。 防治措施： 使用抑制Ca2+内流或缩短APD的药物,例：维拉帕米或利多 卡因，可减少早后除极的发生。,扭转性室速 室扑 室颤直线,是细胞内Ca2+超载时，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的震荡性除极。,（2）迟后除极（DAD）：,强心苷中毒、心肌缺血、细胞外低Ca2+等可引 起迟后除极。,如药物、胞外低血钾：易诱发早后除极。,迟后除极的发生机制： 细胞内Ca2+超载时，激活Na+ - Ca2+ 交换电流，其具有 生电性，可引起膜除极；当达到Na+通道激活电位时，引起 动作电位。 迟后除极的防治措施： Na+通道或Ca2+通道阻滞药,例如:奎尼丁或维拉帕米,

14、可减少迟后除极的发生。,第二节 心律失常发生的机制,四、基因缺陷,第二节 心律失常发生的机制,四、基因缺陷 Q-T间期延长综合征（Long Q-T syndrome, LQTS） 是目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常疾 病(已发现7个相关基因，鉴定出3个），类抗心律失常药选 择性阻断Ikr也可引起此病。尚有其它心律失常性疾病如Brugada综合征、家族性房颤等。,晕厥 猝死,心律失常发生的机制总结,1.折返：解剖性折返、功能性折返。 2.自律性升高：自律性细胞交感神经活性增高、低钾，机械牵张易发生，非自律细胞缺血缺氧条件下易发生。 3.后除极：早后除极（APD延长时易发生）、迟后除极

15、（钙超载时易发生）。 4.基因缺陷：见于Q-T间期延长综合征。,第三节 抗心律失常药的基本 作用机制和分类,一、 抗心律失常药的基本作用机制,(一）抗心律失常药作用的本质 通过影响细胞膜上的各种跨膜电流（多通道作用）来纠正电活动的失衡。 （二）心律失常治疗的目的和方式 1.目的：减少异位起搏活动、调节折返环路的传导性 或有效不应期，消除折返。 2.方式：阻滞钠、钙通道，拮抗心脏的交感效应,调节 钾通道,适度延长有效不应期。,（三）药物的基本作用机制,1.降低自律性: (1)降低动作电位4相斜率(肾上腺素受体拮抗药) (2)提高动作电位发生的阈值(钠、钙通道阻滞药) (3)提高最大舒张电位（腺苷

16、和Ach) (4)延长APD(钾通道阻滞药),虚图为正常动作电位，实图为药物作用,2.减少后除极： 钠通道或钙通道阻滞剂（奎尼丁或维拉帕米）可减少后除极的发生，缩短APD 药物可减少早后除极。 3.消除折返： （1）改变传导性：钙拮抗药、受体拮抗药 （2）延长ERP：钠和钾通道阻滞药可延长快反应 细胞的ERP；钙通道阻滞药可延长慢反应细 胞的ERP。,根据Vaughan Williams法（作用通道和电生理特点）分为四类。 (一)I类：钠通道阻滞药 1.Ia类：复活时间常数1-10秒，适度阻滞Na+通道，不同程度的抑制K+ Ca2+的通透性，延长有效不应期，有奎尼丁、普鲁卡因胺等。 2.Ib类：10秒，明显阻滞Na+通道，减慢传导性最为明显；有普罗帕酮（心律平）、氟卡尼等。,二、抗心律失常药的分类,(二)II类：肾上腺素受体阻断药：阻断受体，抑制交感神经兴奋所致的If、钠电流和L-型钙电流的增加，减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低0