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1、2019/10/23,1,2019/10/23,北京李宏业13601119240,1,工艺用水系统 风险管理,主讲人：李宏业 欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 南通海发水处理工程有限公司总工程师 全国医药技术市场协会全国医药教育协会讲师 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师,2019/10/23,2,Water,概 述 今天，水系统为什么这样重要? FDA记录问题的65与水有关； 水系统在过去的药厂设计中重视不够； 对医药工业的工艺用水系统研究不够；,2019/10/23,3,水中需除去的物质,电解质,颗粒,有机物,微生物,
2、1.电解质 各类可溶性无机物、有机物以离子状态在水中； 由于具有导电性，可通过测量水的电导率反映 这类电解质在水中的含量；,2019/10/23,4,理想的纯化水（不含杂质）在25下的电阻率为18.2兆欧.厘米（电导率0.055 S/cm )； 水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。 2.溶解气体 水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用气相或液相色谱仪测定其含量；,2019/10/23,5,3.有机物 有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性 或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中 相对含量； 4.悬
3、浮颗粒 泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等， 用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量； 5.微生物 包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。,2019/10/23,6,2019/10/23,工艺用水系统概述,工艺用水分类 饮用水（符合环境卫生要求，无大肠杆菌，菌 落数500CFU/ml） 软化水（符合饮用水要求，出水硬度 3PPm） 纯化水（既符合饮用水的要求，又符合药典指 标要求;菌落数 100CFU/ml） 注射用水（符合药典的要求，菌落数 10CFU/100ml）,6,2019/10/23,7,工艺用水系统概述 原水,深井水 -通过深井开采的水 自来水 -城市自来水公司提供的水 饮用水
4、,2019/10/23,7,2019/10/23,8,工艺用水系统概述 饮用水管理,饮用水的标准 符合WHO、ISO或国家标准 储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可 有储水池就要有二次供水水质监测报告 储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁 加氯杀菌（国标总氯0.05) 自来水泵定期切换,2019/10/23,8,2019/10/23,9,原水、自来水及饮用水的风险点,井水及自来水的日常检测 井水及自来水的第三方检验 水池、水罐密闭加锁，不可随意打开 二次供水加氯 弄清原水、自来水及饮用水的关系,2019/10/23,9,北京李宏业13601119240,2019/10/23,10,201
5、9/10/23,工艺用水系统验证概述,饮用水的处理 软化 去离子 去除颗粒物 除菌处理,10,2019/10/23,11,2019/10/23,11,工艺用水处理技术,2019/10/23,12,软化水管理,软化前处理 -沙滤,多项介质过滤取决于SDI 的数值 -除氯 - 活性碳法 - 化学方法(NaHSO3) 软化水的标准 软化管理要求 -00ppm - 2ppm -硬度计定期校正 -软化器要定期切换 -操作、切换要有记录（设备日志） 软化后要考虑系统循环,2019/10/23,12,2019/10/23,13,软化过程的风险点,弄清水的污染指数SDI 根据SDI 确定预过滤，沙滤、多相解质
6、等 除氯的方式 -化学除氯（NaHSO3的流量、液位控制） -有机碳过滤器的热水消毒 硬度测试 -硬度计按时校验 -络合滴定液的效期 软化器 （附图一、二） -手动切换填写设备日志 -串联式软化器,2019/10/23,13,2019/10/23,14,全自动串联式软化器（图一）,2019/10/23,15,阳离子软化器（串联）（图二）,2019/10/23,16,2019/10/23,工艺用水系统验证概述,纯化水 以饮用水为水源 应符合药典标准 化学 微生物 防止再污染 防止微生物繁殖,16,2019/10/23,17,2019/10/23,工艺用水系统验证概述,纯化水处理 离子交换 超滤
7、反渗透 （附图三） 电渗析 蒸馏 （附图四）,17,2019/10/23,18,反渗透设备（图三）,2019/10/23,19,多效蒸馏水机（图四）,2019/10/23,20,2019/10/23,工艺用水系统验证概述,注射用水 以饮用水或纯化水为水源 制备 欧洲药典和中国药典要求用蒸馏法制备 美国药典中可使用反渗透及蒸馏法,20,2019/10/23,21,2019/10/23,21,工艺用水系统验证概述,2019/10/23,22,纯化水的管理,纯化水的标准 根据SDI 考虑絮凝剂 R/O 反渗透膜 -产水比率减少 10% -电导率增加10% -入口压力增加 10% 离线备用泵 自反渗透
8、膜开始系统必须循环,2019/10/23,22,2019/10/23,23,反渗透和电子除盐EDI风险点,反渗透膜前是否加絮凝剂 反渗透膜的正常运行参数 离线备用泵 反渗透和连续除盐回路要循环 （附图五） 连续除盐正常运行参数 反渗透和连续除盐的微生物控制 反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿命,2019/10/23,23,2019/10/23,24,图五,2019/10/23,25,纯化/注射水的回路风险点,回路中不能使用球阀，使用隔膜阀（无死角隔膜阀 ） 不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶法兰 管道内表面粗糙度Ra0.5u -纯化水316L或304 -注射水316L 新系统要做清洗钝化,2
9、019/10/23,25,2019/10/23,26,纯水系统（热水消毒）（附图六）,巴氏消毒（附图七） 换热器的选择（附图八、九） 系统的保温与循环 系统的温度测定点,2019/10/23,26,2019/10/23,27,热水消毒设备（图六）,2019/10/23,28,巴氏消毒系统（图七）,2019/10/23,29,双管板列管式换热器（图八）,2019/10/23,30,双管板列管式换热器(有效避免交叉污染),（图九）,2019/10/23,31,纯化/注射水的回路、储罐风险点,管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录 （附图十图十五） 焊工要有焊工证书并存档 管道死
10、角3至6倍管道直径 （附图十六、十七） 盲管检查 长度不符合要求的盲管中存留了部分不参与循环的“死水” 三种判断方法（推荐） 1993年美国高纯水检查指南中的由主管中心开始测到阀门密封 点的 6D 2001年ISPE水和蒸汽基准指南的从主管外壁到支管阀门密封点 的长度L=3倍支管直径D 2009年ASME BPE的2D，是从主管内壁到支管盲端或阀门密封 点L，直管内径为D，L=2D,2019/10/23,31,2019/10/23,32,回水进罐要装喷淋球 （附图十八） 液位最好采用称重式测量 主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水能在泵口处完全排掉。,2019/10/23,33,
11、不锈钢管道的连接(焊接)（图十）,人工TIC焊接 (厚度0 3 mm),机械自动TIG轨迹焊接,2019/10/23,34,手工焊接的缺陷（图十一）,2019/10/23,35,（图十二）,2019/10/23,36,自动焊接器材,（图十三）,2019/10/23,37,德国全自动焊机（图十四）,2019/10/23,38,内窥镜检测仪（图十五）,2019/10/23,39,图十六,2019/10/23,40,图十七,2019/10/23,41,图十八,2019/10/23,42,工艺用水泵应具有的能力,泵通常处在系统的最低点； 45 度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体 (SIP)；
12、 （附图十九） 可保护性自身排放，但应注意死角； 要求选用的水泵能在湍流（紊流,雷诺数 Re 2000，流速2m/s）状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。水泵的位置通常是系 统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排 尽系统内积水和不积存气体。,2019/10/23,43,气室,卫生级工艺用水泵（图十九),2019/10/23,44,通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量； 全封闭焊接头同时保护内外两侧； 通常不需要填充材料； 可将人为失误减至最少。,自动轨迹焊接的优点,2019/10/23,45,惰性保护气体纯度对焊接管道的影响 氩气保护焊接的变色区,残余氧含量的影响,20
13、19/10/23,46,纯化/注射水的回路、储罐风险点,仪表连接应采用卫生接口连接 呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热 （附图二十图二十三） 呼吸器要定期测试更换 紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水) -工作时间、紫外强度、灯管报警 （附图二十四）,2019/10/23,46,2019/10/23,47,贮罐呼吸过滤器的使用注意（图二十）,呼 吸 过滤器,循环泵,除菌呼吸过滤器 （过滤效率：99.95%） 根据需要设置无循环 及灭菌系统时无作用形式 如左图，十分简单增设时， 防止过滤器上部积冷凝水， 导致吸瘪。可采用保温方式即保温呼吸过滤器,贮 罐,2019/10/23,48
14、,密理博呼吸器（图二十一）,2019/10/23,49,密理博电加热呼吸器（图二十二）,2019/10/23,50,呼吸器在线灭菌示意图（图二十三）,2019/10/23,51,紫外灭菌灯（图二十四）,2019/10/23,51,2019/10/23,52,纯化/注射水的回路风险点,水管路要有流量计、恒压装置控制流速 -0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE 国际制药 工程师协会) -速度过低,有细菌滋生的危险 -速度过高,管壁长Rouge -换热器要用双管板式, 冷热媒的 -压力要小于纯水压力,2019/10/23,52,2019/10/23,53,回水控制的风险点,温度、流速、电导率及TO
15、C （附图二十五）,2019/10/23,53,2019/10/23,54,回 水 控 制（图二十五）,2019/10/23,55,注射水系统的风险点,注射水标准 注射用水可采用70以上保温循环 注射水管道、储罐316L 管道焊接及连接光滑 阀门选用隔膜阀 （附图二十六） 要有适当的过滤器 储罐呼吸器要采用疏水性,电加热避免潮湿滤芯要做完整性实验,2019/10/23,55,2019/10/23,56,隔膜阀原理及选用（图二十六）,锻造 阀体,铸造 阀体,阀盖 横隔膜 阀体 隔膜,2019/10/23,57,水系统的风险点,洁净蒸汽消毒前要将水排净 除电子记录外要有设备日志 打印及电子记录应保
16、存5年 系统一旦崩溃应能立即恢复 系统不能有泄漏、滴漏 微生物定期取样 图纸管理与控制,2019/10/23,57,2019/10/23,58,水系统的风险点,变更及不符合的管理 年度回顾 -目的 -范围 -内容 - 年度变更及不符合事件汇总总结 - 年度校正计划执行情况 - 年度预防性维修计划执行情况 - 年度测试趋势（化学、微生物） -结论,2019/10/23,58,2019/10/23,59,风险问题,洁净区取样 -酒精消毒X -排水 -取样 洁净区取样与生产过程用水必须一致 非洁净区取样 -酒精消毒 -排水 -取样,2019/10/23,59,2019/10/23,60,风险问题,纯化水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 -没有安装的必要 注射水的回路/用点安装0.
