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1、甲状腺激素及抗甲状腺药,天津医科大学药理教研室 李欣,甲状腺,人的甲状腺重2030g,是人体内最大的内分泌腺。它位于气管上端两侧,甲状软骨的的下方,分为左右两叶,中间由较窄的峡部相联,呈“H”形。,甲状腺激素,甲状腺激素包括甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3),是维持机体正常代谢,促进生长发育所必需的重要激素。 正常每天分泌:T3 25ug,T4 75ug (T3活性是T4的3-4倍) 分泌过少:甲状腺功能低下 分泌过多:甲状腺功能亢进,甲状腺激素合成、分泌与调节,碘的摄取:甲状腺腺泡细胞依靠碘泵逆浓度梯度主动摄取血中碘。I-浓度正常时是血中的25倍,甲亢时达250倍,故摄碘率是甲状腺功
2、能指标之一 。 碘摄取受促甲状腺激素(TSH)和自控调节机制控制。甲状腺内I-少摄取增加,反之减少。,合成 (1)碘的活化和酪氨酸碘化: I-在过氧化物酶作用下活性碘( I0或I+) 与甲状腺球蛋白(TG)中的酪氨酸残基结合 一碘酪氨酸(MIT)、 二碘酪氨酸(DIT)。,(2)碘化酪氨酸耦联:同样过氧化物酶参与 2 DIT T4,DIT+MIT T3 ( T3、T4比例决定于碘的供应情况,正常时T4较多,缺碘T3增多)。 (3)合成后留在TG上,储存在腺泡腔胶质中(量大、时长24月),释放:腺泡内胶体由细胞胞饮入细胞,与溶酶体结合在蛋白水解酶作用下,TG分解并释放出T3、T4进入血液。 T4
3、占90以上,可在外周组织脱碘酶作用下转化为T3。 运输: 与血浆蛋白结合(T4血浆蛋白结合率高达99.8,T3与血浆蛋白亲和力低) 游离(T3是T4的10倍),代谢:80T4在5-脱碘酶的作用下转换为T3,20T4及T3可在肝、肾线粒体内脱碘,与葡萄糖醛酸或硫酸结合经肾排泄,部分经胆汁排出。可通过胎盘和进入乳汁,妊娠期和哺乳期慎用。 调节: (1)下丘脑-垂体-甲状腺轴调节 (2)甲状腺的自身调节:适应碘的供应变化 (3)肾上腺素能神经系统的影响:交感N作用于受体,可促进甲状腺素分泌;促进5-脱碘酶,使T4转变为T3。,下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,TSH释放呈脉冲式,24h波动一次,另外还有日周
4、期的变化,清晨高午后低。,血液中I-,I。,MIT DIT,蛋白 水解酶,甲状腺激素合成、分泌调节,I-,碘泵,负反馈,甲状腺细胞,生理药理作用,1. 促进代谢:增高基础代谢率。 糖代谢:促进单糖的吸收、增加糖原分解和糖的氧化利用,血糖不变或略增 加速脂肪分解、促进胆固醇氧化,使血清胆固醇下降 正常量促进蛋白质合成;分泌过多时,蛋白质大量分解 水盐代谢:甲状腺功能低下者Na+、Cl-潴留,粘蛋白沉积,产生粘液性水肿。 能量代谢:促进物质氧化,使耗氧量,基础代谢率,产热量。,生理药理作用,2. 促进生长发育:促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育。 脑发育期间T3,T4分泌不足可使神经细胞轴突和
5、树突形成障碍,神经髓鞘形成延缓,可致智力低下,身材矮小的呆小病(克汀病)。,呆小病,对神经系统的影响:促进正常功能,提高神经兴奋性,提高机体对儿茶酚胺的敏感性。甲亢时可出现神经过敏、心率、心排出量 、血压等现象。,【临床应用】,临床常用左甲状腺素钠(优甲乐) 呆小病:及早诊治发育可正常。治疗从小剂量开始,逐渐加量,终身治疗。 粘液性水肿: 一般服用甲状腺片; 粘液性水肿昏迷者须静注T3,同时给予氢化可的松; 垂体功能低下者应先用糖皮质激素,再用甲状腺激素。,单纯性甲状腺肿: 由于缺碘所致者应补碘。无明显原因者用适量甲状腺素补充内源性激素的不足,并抑制TSH的过多分泌,缓解甲状腺组织增生肥大。
6、T3抑制试验:使摄碘率下降50%以上为单纯性甲状腺肿大、小于50%为甲亢。 甲状腺癌 结节性甲状腺病,过量引起甲亢表现:心悸,手震颤,多汗,甚至出现心绞痛,心力衰竭,肌肉震颤,一旦发生,立即停药,用受体阻断剂对抗。 老年人和心脏病人慎用 糖尿病,冠心病,快速型心律失常禁用,不良反应,甲亢的治疗方法,2. 放射性碘 ( 131I ):破坏甲状腺组织,3. 手术:甲状腺次全切除,1. 内科治疗: 硫脲类 碘和碘化物:复方碘溶液 -受体阻断药,第二节 抗甲状腺药,硫脲类,硫氧嘧啶类 硫脲类 咪唑类,硫脲类药理作用及机制,抑制甲状腺激素的合成 抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及偶联,阻碍甲状腺
7、激素生物合成。 对已合成的甲状腺激素无效,故须待已合成储存的激素消耗后才能生效,显效慢。症状改善常须用药后周,基础代谢率恢复须1个月。 反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血,严重者可出现压迫症状。,丙硫氧嘧啶抑制外周组织的T4转化为T3 能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平,故可列为重症甲亢、甲亢危象的首选药。 免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成,使血循环中的甲状腺刺激性免疫球蛋白,有一定的治疗作用。,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧 化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MIT DIT,过氧 化物酶,DIT,T3 T4,滤泡腔胶质,蛋白 水解酶,血液,T3 T4,硫
8、脲类作 用机制,T4,外周组织,脱碘酶,需待已合成T4及T3耗竭后才生效,23周症状缓解,13月基础代谢率恢复正常,迅速降低血清T3水平缓解甲状腺危象,临床应用,甲亢的内科治疗:适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。 甲亢术前准备 目的:控制甲状腺功能 缺点:因负反馈减弱,TSH,甲状腺体增生和充血 处理:术前2周加用大量的碘剂使甲状腺缩小变硬,临床应用,甲状腺危象治疗 主要用大剂量碘剂抑制T3 ,T4 释放; 合用大剂量硫脲类阻止T3 ,T4合成; 合用受体阻断剂控制交感N功能。,不良反应,过敏反应:皮肤瘙痒,药疹等。 消化道反应:厌食,呕吐,腹泻等,偶见黄疸和中毒性肝炎。 粒细胞缺乏:最严
9、重的,及时停药可逆转。 长期用药致甲状腺肿及甲状腺功能减退。,碘及碘化物药理作用及应用,常用复方碘溶液(卢戈液,碘5%,碘化钾),或单用碘化钾或碘化钠。 小剂量碘:合成甲状腺激素的原料,用于防治单纯性甲状腺肿。 大剂量碘产生抗甲状腺作用 (1)抑制甲状腺激素的释放:高浓度碘离子抑制TG蛋白水解酶,使T3和T4不能和甲状腺球蛋白解离。 (2)拮抗TSH促进激素释放的作用。,(3)拮抗TSH促进腺体增生的作用:使腺体缩小,血管增生减轻,质地变韧便于手术 。 (4)大剂量碘还可抑制甲状腺过氧化物酶,影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合,使T3和T4合成减少。 (5)作用具自限性:用药约两周后,腺泡内碘离子
10、浓度高到一定程度后细胞摄碘能力降低,上述抗甲状腺作用消失,甲亢症状复发甚至加重。-这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧 化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MIT DIT,过氧 化物酶,DIT,T3 T4,滤泡腔胶质,蛋白 水解酶,血液,T3 T4,腺垂体,下丘脑,TRH,TSH,小量I-,大量I-,抑制释放,大量I-,促进甲状腺 激素合成,抑制合成,抑制分泌TSH,碘剂作用示意图,【临床应用】,1防治单纯性甲状腺肿 2甲状腺机能亢进的手术前准备, 3. 甲状腺危象的治疗 4. 保护人员免受核事故后放射性碘微尘对甲状腺的损伤。放射性碘阻断剂,不良反
11、应,过敏反应:用药后即刻产生,发热、皮疹,严重者可致血管神经性水肿、喉头水肿。 长期应用可引起慢性碘中毒,表现为口腔有铜腥味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。 诱发甲状腺功能紊乱:长期过量服用可诱发甲亢;还可诱发甲减和甲状腺肿。,放射性碘,临床用131I,t1/2为8d,临床应用,甲状腺功能亢进的治疗:131I适用于甲状腺次全切除后复发,不宜手术以及硫脲类药物无效或过敏者。 甲状腺功能检查:口服后于1、3、24h测定甲状腺放射性,计算摄碘率。甲亢时摄碘高峰时间前移;甲减摄碘高峰时间后移。,【不良反应】,易致甲状腺功能低下,严格掌握剂量和密切观察有无不良反应。 对遗传的影响。用131I治疗后可能产生异常染色体。 甲状腺癌变和白血病,-受体阻断药,【作用】 1、其作用通过阻肾上腺素受体 2、抑制甲状腺激素分泌 3、T4 T3 【应用】 不宜应用抗甲状腺药物,不宜手术,不宜用131I治疗的甲亢患者,