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1、白塞病(Behcets disease) 的基础与临床,中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 风湿免疫科（100730） 张卓莉,白塞病(BD)是一种以口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为临床特征的自身免疫性疾病。 病情呈反复发作和缓解的交替过程。 大部分患者的预后良好，部分患者遗有视力障碍，20%的病人出现内脏器官受累： 血管型：有大、中型动脉、静脉受累者； 神经型：有中枢或周围神经受累者； 胃肠型：有胃肠道溃疡、出血、穿孔等。,白塞病是一种什么样的疾病？,The Chapel Hill Consensus Conference (1994),Large vessel vascul
2、itis Giant cell (temporal) arteritis (GCA) Takayasu arteritis Medium-sized vessel vasculitis Polyarteritis nodosa (PAN) Kawasaki disease Small vessel vasculitis Wegeners granulomatosis (WG) Churg-Strauss syndrome (CSS) Microscopic polyangiitis (MPA) Henoch-Schoenlein purpura (HSP) Essential cryoglob
3、ulinemic vasculitis (ECV) Cutaneous leukocytoclastic vasculitis (CLV) Possible thrombophlebitis, or superficial venous thrombosis,白塞病的病因和发病机制,遗传因素： 危险因素：HLAB51 仅5%BD病人有家族史 其它因素 (1?)： 感染 其它环境因素 免疫异常 抗原刺激 链球菌(Sangius) HSP60/65 病毒 交叉免疫反应 HLA-B51和外来抗原 Th1型淋巴细胞异常 中性白细胞活化 内皮细胞功能紊乱，抗内皮细胞抗体,病 理,血管炎： 皮肤、粘膜、视
4、网膜、脑、肺等，中性多形核白细胞在血管壁的浸润 血管周围有炎症细胞浸润，严重者有血管壁坏死 大中小微血管(动、静脉)均可受累，出现管腔狭窄和动脉瘤样改变。 血栓形成,血管内皮细胞与血栓形成的相关性,提供血液流动光滑平面的血管结构 维持血液正常凝血机能 起抗原递呈作用 内皮细胞受损释放 VWF(血管内血友病因子)增多促进血小板活化、粘附和聚集 tPA(组织型纤维溶酶原激活剂)降低 TFPI(组织因子途径抑制物)减少进入血栓形成前期状态,BD中国最常见的血管炎,荟萃分析1994年2004年间的46项研究 2000例BD病人； 男性1144例，女性852例； 起病年龄为33.8 +/- 12.2 岁
5、均数+/-标准差； 平均病程为8.9 +/- 5.2年。,临床表现-基本症状,1. 复发性口腔溃疡： 常见的首发症状；此起彼伏， 3次/年；颊粘膜、舌缘、唇、软腭；痛性结节溃疡，直径23mm。有的以疱疹起病，约714天后自行消退，不留疤痕。可持续数周不愈最后遗有疤痕。 2. 复发性外阴溃疡：类似口腔溃疡；次数少，数目少；常见部位：女性的大、小阴唇，其次为阴道，男性的阴囊和阴茎。也可在会阴或肛周。 3. 皮肤病变：结节红斑、毛囊炎、浅表栓塞性静脉炎等不同的表现。 4. 眼炎：男性多于女性。葡萄膜炎(色素膜炎)最常见，也有因视网膜血管炎而形成的视网膜炎。反复发作可造成严重的视力障碍甚至失明。,BD
6、眼病致盲率为14.58%,男性 女性 例数 599 (68%) 281 (32%) 发生葡萄膜炎年龄(岁) 28.5 30 视力 0.1 30.9% 24.2% 视力(0.1)受损危险度* 5年 21% 10% 10年 30% 17% 眼部受累：单侧78.1%，双侧21.9% ；男女均以全葡萄膜炎最为多见； 男性病人中眼底病变以及危及视力的并发症较女性多见。 Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, et al. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalm
7、ol. 2004;138(3):373-80,880例BD病人眼病的临床分析,*Kaplan-Meier 生存分析,白塞病口腔溃疡,针刺反应 (注射部位出现脓疱疹),BD病人中阳性率高于正常人群 (58.66% vs. 18.51%, OR = 6.245) Pirim I, Atasoy M, Ikbal M, et al. HLA class I and class II genotyping in patients with BD: a regional study of eastern part of Turkey. Tissue Antigens. 2004;64(3):293-7
8、是目前诊断白塞病唯一的特异性体征； 57.9%的BD患者针刺反应阳性 男性患者的阳性率明显高于女性 (70% vs. 41.7%，p0.001),临床表现系统性症状,内脏器官受累局部血管炎所致 消化道：因多发性溃疡而出现腹痛等症状，重者有肠出血、肠麻痹、肠穿孔、瘘管形成等。 神经系统：脑膜脑炎、脑干损害、良性颅内高压、脊髓损害和周围神经病变。 大中血管炎(动脉和静脉)：造成组织缺血和静脉梗阻症状。肺血管受累则表现为咯血、气短、肺栓塞等症状。 其他症状： 发热，以低热多见，有时有高热； 关节痛多见，少数有关节肿，以膝关节受累多见； 乏力、肌痛、头晕等。,肠梗阻(7.15%),消化道出血(30.7
9、%),肠穿孔(7.15%),腹泻(20%- 46.1%),胃肠道 (2.4-21.9%),腹痛(50%-84.6%),心脏瓣膜病变,心肌受累,冠状动脉炎,心内膜受累,传导系统受累,BD血液系统改变,3.7% BD合并骨髓异常增殖综合症(MDS) MDS可发生于BD确诊之前、之后或者同时； MDS类型：RA到RAEB-t均有，针对MDS的治疗通常无效。 BD合并急性白血病(如AML-M2、AML-M4、ALL) 恶性淋巴瘤 恶性组织细胞病 血液系统疾病与BD发病机理之间的关系尚不明确。,BD肾脏病变,病理改变：肾小球、小管及继发性淀粉样变。 临床表现 无症状蛋白尿、镜下血尿； 肾病综合症：多见于
10、合并肾淀粉样变者； 部分患者发生肾功能不全，少数呈急进性肾炎表现，肾功能在短期内急剧恶化。 血栓性静脉炎可造成肾静脉血栓，表现为腰痛、发热、肾脏在短期内迅速肿大、尿蛋白增加或肾功能恶化。,BD肾脏损害,文献报道：BD肾损害的发生率为0%55% 159例BD合并肾损害 淀粉样变69例 肾小球肾炎51例 肾血管病35例 间质性肾炎4例 男性是各种类型肾病发生的危险因素 Akpolat T, Akkoyunlu M, Akpolat I, et al. Renal Behcets disease: a cumulative analysis. Semin Arthritis Rheum. 2002
11、Apr;31(5):317-37,BD关节受累,20.4%65.3% 男女相当 主要为四肢大关节受累， 膝关节踝关节腕关节肘关节; 症状：不适或疼痛，一般无红肿及关节畸形； 一般为亚急性或慢性过程，可反复出现。,BD的首发临床表现,结节红斑,外阴溃疡,关节炎/关节痛,眼炎,口腔溃疡,各系统受累时间 (距起病)(年),眼部 大血管 消化 神经 血液,5.7 (0.5-12),男性与女性BD病人的严重程度不同,大血管 (11.8% vs. 2.2%, p 0.001，OR=5.947)； 眼部受累 (39.9% vs. 27.9%, p 0.001，OR=1.715)； 心脏受累 (5.4% vs
12、. 2.1%, p 0.005，OR=2.661)； 神经系统受累(8.0% vs. 4.5%, p 0.05，OR=1.845),男性病人更重,女性患者的血液系统受累较男性多见 (0.4% vs. 1.3%, p0.05),【实验室检查】,白塞病无特异血清学检查： 有时有轻度球蛋白升高； 血沉轻中度增快； PPD抗体则有约40%增高。,诊断心脏受累BD的常用方法,(1)超声：可以评价心脏结构、功能、心腔内血栓形成以及心内膜有无病变。 (2)介入性检查： 心室造影：发现心内膜纤维化的特征性表现(心室腔缩小)； 选择性冠脉造影：有无冠状动脉狭窄、阻塞、动脉瘤形成等。,胃肠型BD内镜及影像所见,胃
13、肠型BD内镜所见 典型的回盲部多发穿凿样溃疡 表浅溃疡 肠管狭窄 弥漫性炎症 多发糜烂等。 节段性鹅卵石样隆起伴息肉和条形溃疡,X线表现 溃疡型：具有所有良性溃疡的X线特征；单发或多发，单发以大溃疡为多见，多发性溃疡往往此消彼长； 增生型。呈管腔狭窄及小充盈缺损等改变；为溃疡基础上并引起的瘢痕、肉芽组织及纤维增生，粘膜肌层增厚所致； 增生型常与溃疡型常同时存在。,血管BD的诊断,血管彩超：可观察到病变部位、大小、动脉瘤壁、其内血流及有无附壁血栓等 其他：MRA、DSA等 血清学：抗心磷脂抗体(ACL)、抗髓过氧化物酶(MPO)抗体,神经白塞病的诊断,MRI改变的三个阶段： 急性期：散在高T2信
14、号，大脑中线结构，如大脑脚及 脑桥基底部。 恢复期：T2高信号缩小，但脑干及皮质下白质T2高信号持续存 在，偶可发现小血肿在T1、T2中呈低信号。 慢性期：后颅窝结构萎缩，信号变低。 脑脊液：多无特异性改变 压力及蛋白多升高 细胞数、糖及氯化物多正常 部分IgA、IgG升高， 可见寡克隆区带。,1989年白塞病国际诊断标准(ISG),主要条件：复发性口腔溃疡或庖疹性溃疡，3次/年 次要条件： 复发性外阴溃疡(经医生确诊或本人确认有把握的外阴溃疡或疤痕) 眼病：葡萄膜炎、视网膜血管炎、裂隙灯下的玻璃体内有细胞出现。 皮肤病变：结节红斑、假性毛囊炎、丘疹性脓疱疹等。 针刺反应（+） 具备主要条件，
15、加上次要条件4项中任何2项 其他与本病密切相关并有利于本病诊断的症状有： 皮下栓塞性静脉炎 关节炎/关节痛 深静脉栓塞 动脉闭塞和/或动脉瘤 动脉栓塞或动脉瘤 消化道溃疡 副睾炎 中枢神经系统病变 肺血管炎症和浆膜炎 胃肠道受累 肾脏受累 家族史 严重的头痛并颈部僵硬(可能的无菌性脑膜炎),鉴 别 诊 断,系统性红斑狼疮 干燥综合征 Reiter综合征 Steven-Johnson综合征 炎性肠病 详细病史和分析是至关重要的。,治 疗,(一) 对症治疗 指根据患者的的不同临床症状而应用不同的药物。 1. 非甾体抗炎药：关节炎 2. 秋水仙碱：关节病变、结节红斑、口腔和外阴溃疡 3. 肾上腺皮质
16、激素制剂的局部应用： 使早期口腔溃疡停止进展或减轻其溃疡炎症性； 对轻型的前葡萄膜炎有一定的疗效。 (二) 内脏血管炎和眼炎的治疗:肾上腺皮质激素和免疫抑制剂，可根据病损部位和进展来选择药物的种类、剂量和途径 (三) 手术 有动脉瘤者应结合临床而予切除。,白塞病系统损害的药物治疗(1),皮肤粘膜病变 秋水仙碱 反应停 有效 严重BD：疗效不肯定 长期使用可致周围神经病 强的松 10mg tid,关节炎 非甾体抗炎药 强的松 甲氨喋呤,白塞病系统损害的药物治疗(2),眼病 皮质激素 滴眼和或眼部注射 全葡萄膜炎或和视网膜血管炎 皮质激素 口服 硫唑嘌呤 环孢素 口服 静脉或口服 雷公藤 口服,白塞病系统损害的药物治疗(3)内脏损害,胃肠型白塞 全身性治疗 强的松 11.5mg/kg/d SSZ 1g Bid or tid CTX或者AZA
