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1、叶胜龙 教授,第二分册 原发性肝癌,1999,1989,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,HCC治疗现状,仅约20%的患者在诊断时可以采取根治性治疗（手术切除、肝移植、局部消融） 肝动脉化疗栓塞治疗HCC也有局限性 我国HCC患者发现时多为中晚期，且多有慢性肝病背景。单一治疗难以解决全部问题，有必要采取多学科综合治疗，包括系统性药物治疗 近年来的研究显示局部治疗与系统治疗的结合使用可以提高HCC的疗效，也是目前研究的热点,系统性药物治疗HCC面临的挑战,疾病处于进展期 化疗敏感性不高 肝功能异常，有60%80%的HCC患者由于肝功能异常
2、影响药物治疗的效果 药物代谢较差 药物与血浆蛋白结合受影响 肝硬化的发生使药物分布受影响,Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future. Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129,HCC化疗进展缓慢,20世纪70年代，阿霉素在14例乌干达HCC患者的初始试验中显示了79%的反应率，开创了HCC化疗时代。然而随后的研究显示阿霉素的活性有限，单药的反应率仅为10%20% 多
3、年来，晚期HCC的系统化疗进展缓慢。临床实践和研究中，PDD、5-Fu和DOX是“约定俗成”的最常用药物,但没能显示生存获益 截至目前,无论在欧美国家、中国或是世界其他国家地区，都没有公认标准的化疗药物和方案,分子靶向治疗为HCC系统治疗另辟蹊径,进入21世纪以来，涌现出一大批分子靶向治疗药物。靶向治疗不失为一种可靠的治疗途径,Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future. Cancer Control. April 2010,
4、 Vol. 17, No. 2,120-129,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,概述 分子靶向治疗 系统化疗 中医药治疗 其他治疗,概 述,HCC治疗棘手的重要原因： 同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病 我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗,肝癌,数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果,有肝脏疾病 78%,无肝脏疾病 22%,概
5、述,对于Child- Pugh C级 的患者，仅采取支持治疗是最常用和唯一的选择 对于Child - Pugh A级或B级 ，而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗 对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗,大多数肝癌在确诊时即合并不同程度的肝功能不全 患者的肝功能影响治疗决定的选择,概 述,系统治疗的主要适应证： 已经发生肝外转移的晚期患者 局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者 弥漫型肝癌 合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者,分子靶向治疗,肝癌发病机制复杂 其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生
6、血管增生异常等密切相关 多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点 分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势,代表性药物索拉非尼,分子靶向治疗索拉非尼治疗HCC的作用机制,索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC: 抑制VEGFR和PDGFR 阻断肿瘤血管生成 阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖,双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用,分子靶向治疗索拉非尼在HCC治疗中的地位,多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较好；不同地域、不
7、同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相似 已获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC 常规用法为400mg，po. Bid 应用时要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获益更大 索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益 与其他治疗方法（手术、射频和放疗等）联合应用，正在研究中,系统化疗,20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌 多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比较低(一般10%) 仅个别研究提示：含ADM的系统化疗可能延长晚期HCC患者总生存时间，但可重复性差，毒副反应明
8、显，严重影响其临床应用和治疗效果,系统化疗,亚砷酸注射液 三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分 2004年, 国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用 亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物,FOLFOX 方案 2010年FOLFOX 4方案与单药ADM对照用于晚期肝癌患者姑息性化疗的国际多中心期临床研究（EACH研究）结果证明含OXA的联合化疗对晚期HCC患者具有一定的疗效 目前认为HCC对含OXA等新型化疗方案具有一定敏感性 没有禁忌证的晚期
9、HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗,系统化疗,ECOG2分, Child-Pugh7分 白细胞 5倍正常值 和/或 胆红素升高 2倍正常值，血清白蛋白28g/L, 肌酐（Cr）正常上限，肌酐清除率(CCr)50mi/min 具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病,不宜进行系统化疗的情况,其他药物 多项国际随机临床研究（RCT）都没有证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗 但奥曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外,系统化疗,中医药治疗,中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗
10、的重要辅助手段 我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验, 具有一定的疗效 但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持,其他治疗生物治疗,生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率 适当应用胸腺肽1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用 乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率,其他治疗抗病毒治疗,具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意检查和监测病毒载量
11、(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活动 抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果 如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、干扰素及其长效制剂和胸腺肽1等,其他治疗支持对症治疗,肝癌的治疗全程，应统筹考虑，加强支持对症治疗。包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况等 支持对症治疗对于减轻痛苦、改善患者生活质量、保证抗肿瘤治疗顺利实施是非常重要和必须的,HCC系统药物治疗的适用范围,支持对症治疗 肝移植,支持对症治疗,有血管侵
12、犯肝癌的综合治疗模式,合并门脉主要分支癌栓的患者，如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和/或门脉支架植入和TACE 当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗TACE”等以外科为主的综合治疗 对于下腔静脉癌栓患者，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可以仅采用TACE治疗，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗 建议联合或序贯应用系统治疗（如索拉非尼等）,合并门脉主要分支/下腔静脉癌栓,有肝外转移肝癌的综合治疗模式,合并远处转移,已有肝外转
13、移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（索拉非尼）、系统化疗（FOLFOX 4方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等,ECOG 34分肝癌的综合治疗模式,ECOG 34分,对于ECOG 3-4分的患者，由于一般健康状况太差，往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要是给予支持对症治疗和中医药治疗,基础疾病治疗,在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗 在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗
14、病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗,随 访,对于肝癌患者，应当通过监测症状、体征和辅助检查（主要是血清AFP和影像学检查）进行定期随访，监测疾病发展、复发或治疗相关不良反应。 一般认为，随访频率为 治疗后3年内应该每34个月一次 35年期间，宜每46个月一次 5年后仍然正常，可以改为612个月一次,结 语,必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗 应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治疗的模式 制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗）等多种手段提高总体疗效 立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可
15、能是未来发展的重要方向,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,HCC分子靶向治疗研究现状,SHARP/Oriental研究,SHARP试验设计：,Oriental（亚太研究）研究的试验设计与SHARP相似，而入组患者的病情分期更晚,SHARP研究结果,OS,TTP,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延长44% ； TTP 延长 73%,Oriental研究结果,OS,TTP,Oriental研究OS延长了47%；TTP延长了74
16、 两项研究结果高度一致，取得了循证医学的高级别证据,N=1200,CDD= 连续每日定量； ECOG东部肿瘤协作组体能状态； 无疾病进展生存期； TACE= 动脉化疗栓塞。 Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治疗HCC III期临床研究,Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,总生存时间OS(ITT人群),无疾病进展生存期PFS(ITT人群),该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼，且未显著延长患者生存期，因此于2010年4月22日终止,舒尼替尼治疗HCC III期临床研究结果,Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver Di
