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1、第十章 利尿药及合成 降血糖药物,Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,Introduction,从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物,第一节 口服降血糖药,Oral Hypoglycemic Drugs,糖尿病,Diabetes Mellitus 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 “三多一少” 多尿、多饮、多食，消瘦,糖尿病分类,原发性糖尿病I型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病Insulin dependent diabetes mellitus） II型
2、糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病主要的治疗手段-口服降糖药,口服降糖药的作用机制,促进胰岛素分泌剂磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物双胍类 胰岛素分泌模式调节剂苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄 糖苷酶抑制剂 改善糖尿病并发症的药物,甲苯磺丁脲,Tolbutamide,D-860 ,甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺,发 现,1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使
3、用因有骨髓抑制及肝毒性而停用,合成,由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备,理化性质,* 酸性 * 鉴定,酸 性,磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定,鉴 定,脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀 m.p. 138 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味,磺酰脲类的降糖作用机制,刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性,特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停
4、止内流， 钙通道打开，钙离子内流， 从而促进胰岛素分泌,tolbutamide作用特点,降糖作用较弱 但安全有效 罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤,第二代磺酰脲类口服降糖药,降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小,glibenclamide 代谢特点,代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。 代谢产物仍有生物活性肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,优降糖,那格列奈 nateglinide,化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸,R S,
5、那格列奈 nateglinide,多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的为H型。 代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性 胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。,那格列奈 nateglinide,优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用 胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂 同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物）,罗格列酮 rosiglitazone,化学名：5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙
6、氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮,罗格列酮 rosiglitazone,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮） 作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR ），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。 适用于：2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗血糖 其他药物和胰岛素欠佳,盐酸二甲双胍,Metformin Hydrochloride 1，1-二甲基双胍盐酸盐,发 现,50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin） Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 广泛使用Metformin 肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药
7、,合 成,由氯化二甲基铵和双氰胺缩合,酸碱性,高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为12.4 盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68 呈近中性,鉴别,显氯化物的鉴别反应 加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液 3分钟内溶液呈红色,双胍类的降糖机制,不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用,吸收与代谢,吸收快，半衰期短（1.52.8小时） 很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合 几乎全部以原形由尿排
8、出 因此肾功能损害者禁用 老年人慎用,主要学习内容,重点药物 甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍 口服降糖药的分类 各类药物的结构特点 各类药物的作用机制,利 尿 药,Diuretics,利尿药常作为抗高血压用药,降低血容量排钠利水 长期服用利尿药后，使2受体密度下降40， 使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低 原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的2倍 间接使细胞内Na+降低 阻止高血压患者的钠、钙交换倒流,也调节了血压,作用机理-原尿的重吸收,直接影响 影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例 间接影响 作用于某些酶和受体 导致尿量增加 肾脏加快对尿的排泄,利尿药分类,（
9、1）渗透性利尿药 （2）碳酸酐酶抑制剂 （3）髓袢升支利尿药 （4）保钾利尿药,高效利尿药 中效利尿药 低效利尿药,主要内容,一、渗透利尿药 甘露醇 二、碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 氢氯噻嗪* 三、髓袢升支利尿药 呋噻米* 依他尼酸 四、保钾利尿药 螺内酯 氨苯喋啶,一、渗透利尿药,形成高渗，阻止重吸收不易代谢的低分子量的化合物能过滤通过肾小球到肾小管不再被重吸收 多羟基化合物（异山梨醇） 糖（葡萄糖、蔗糖）,甘露醇,D-Mannitol,作用特点,D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高 使组织脱水，能降低颅内压和眼内压 在体内不代谢 经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收 在肾小管保
10、持足够水分以维持渗透平衡 导致水和电解质经肾脏排出体外 产生脱水和利尿作用,不良反应,体液电解质失调等 气温较低时析出结晶 可发生组织肿胀或坏死 注射时漏出血管外,二、碳酸酐酶抑制剂,促进Na+的重吸收 H+在肾小管与Na+交换 抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 机体维持渗透压，也增加了排尿量,乙酰唑胺,Acetazolamide,发现-磺胺的副作用,现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋母鸡无足够的碳酸钙 解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶,作用,治疗 青光眼、脑水肿 与汞剂合用消除心力衰竭性水肿 可口服使用
11、使用时间长达812hr Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍 1953 始用于临床为第一个非汞利尿剂,不良反应,发生酸中毒 长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化 体液酸性上升 碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用 直到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限,氢氯噻嗪,Hydrochlorothiazide 双氢克尿噻 6- 氯-3,4-二氢 -2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,发现(1),磺胺化合物有利尿作用 间位再引入磺酰胺基团后 排Na+ 和Cl-的作用显著增强,发现(2),在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制剂 当N
12、H2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类,合成,理化性质,1，酸性 2，固体稳定 3，水解性 4，鉴别反应,酸 性,pKa (HA)= 7.0, 9.2 易溶于碱水溶液 如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺 磺酰基的吸电子效应 思考： pKa (HA)= 7.0, 9.2分别属于那一个结构？,固体稳定,固体室温贮存5年，未见显著降解 加热至2302hr，仅见颜色略变黄色 其它物理性质未有显著变化 对日光稳定 但不能在强光下曝晒,作用和用途,抑制Na+和Cl-的重吸收 有轻微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用 治疗 心因性水肿 因肝、肾疾病引起的水肿 高血压,不良反应,长期使用可发生缺钾 过敏反应、
13、胃刺激、恶心、电解质失衡 如低血钾、低氯碱中毒 噻二唑类药物具有交叉过敏反应,Hydrochlorothiazide 构效关系,类似药物,喹唑啉酮衍生物 酮基置换苯并噻二唑的砜基 有利尿作用，副作用也相同 结构与苯并噻二唑利尿药极相似,三、髓袢升支利尿药,强效利尿药,呋噻米,Furosemide 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸 5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid,理化性质,具有酸性，pKa 3.9 Furosemide的酸性比噻嗪类强 羧基和磺酰氨基,鉴别反应,Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液
14、生成绿色铜盐沉淀 可水解后，重氮化偶合,作用机理,作用在肾脏髓质升支部位 很强的抑制重吸收的作用 也影响近曲小管和远曲小管 起效快 但作用时间短,体内代谢,Furosemide大多以原形排泄 仅有少量的代谢物 多发生在Furosemide的呋喃环上,作用特点,Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。 作用时间则较短为68h， Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用,临床应用,能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。 有温和的降低血压的作用,不良反应,体液和电解质的失衡 高尿酸症 胃肠道反应,四、保钾利尿药,盐皮质激素的完全拮抗剂-螺内酯 （如醛固酮） 有抑制排钾和重吸收钠的作用 从而具有利尿作用,
