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1、,药物性肺损伤,淋巴瘤治疗中肺部常见问题,肿瘤,感染 细菌 真菌 病毒 肺孢子,药物性肺损伤,结核,我科淋巴瘤患者的肺部改变,药物性肺损伤,真菌,淋巴瘤,内容,病例介绍 药物性肺损伤 经验 问题,病情介绍,患者任X，男，43岁，既往史（-），无结核史,主因“双下肢肿胀17个月”于2010-5-19日入院。17个月前（2009-4）双下肢肿胀，随后右下腹包块，伴盗汗、消瘦，检查发现腹腔、盆腔巨大肿物，穿刺活检考虑恶性肿瘤，左腹股沟淋巴结切除活检病理：弥漫大B细胞淋巴瘤。,一般状况可，体温正常，心肺（-），双腹股沟多发肿大淋巴结34cm,一般情况,病史,查体,病情介绍,入院分期检查 胸CT（-），
2、腹腔盆腔CT： 腹腔、腹膜后、盆腔多发肿大淋巴结 13.6X9.3cm，脾大 血常规 Hb80g/L，余正常，SR120mm/h，感筛（-），CRP116mg/L， LDH367IU/L，余（-）骨髓细胞学及流式细胞学（-）,入院时胸腹CT,一线治疗（2009-5-27至2010-8-26）,NCCN指南DLBCL一线治疗标准： R-CHOP 符合国产CD20单抗临床试验 给予国产CD20单抗+CHOP方案化疗5周期,2010-8-24病情PR,2、4周期评效PR 2010-8-24腹腔最大 淋巴结7.5x4.5cm 不良反应：骨髓抑制II 肝功能I，心肾功能0，,本次住院,第5周期化疗后2周
3、（2010-9-10）无明显诱因出现发热，最高体温39，伴畏寒、咳嗽、少痰，活动时喘憋，自服退热药物治疗，近2天来体温正常，但仍咳嗽、喘憋，于2010-9-17 入院。,查体：双肺（-） 血常规： WBC 7.35X109/L, N79%，Hb130g/L, PLT378X109/L, 血生化:LDH 1482IU/L，余正常,胸CT：双肺片絮影及毛玻璃影,药物性肺损伤 非霍其金淋巴瘤,治疗,暂停化疗 上氧 激素 甲强龙80mg，Qd 不除外感染 利复星抗感染,治疗3天后好转到2010-9-19,体温正常，咳嗽及喘憋好转，考虑诊断正确，治疗有效，激素减量 甲强龙从80mg减至40mg，Qd,甲
4、强龙40mg，Qd共10天到2010-9-28 临床症状及胸CT无继续好转（困惑）提高激素 甲强龙80mg 5天，Qd至2010-10-3,病情加重（2010-10-3）,？,咳嗽、呼吸困难较前加重，双肺少许细湿罗音，心（-）；血常规 白细胞20x109/L，N94%，PLT232x109/L；吸氧时指尖氧饱和度84% ，血气氧分压47mmHg， I型呼衰 胸CT ：双肺渗出性毛玻璃病变,抗感染,2010-10-3 二线值班肿 瘤性淋巴管 炎，病情进展,ICU会诊抗感染治疗：细菌、真菌、病毒、卡肺、其他,我院呼吸科会诊 双肺病变以背侧为主，与体位有关，继续抗感染,我科：考虑诊断 I型呼衰明确，
5、按药物性肺损伤治疗，激素量可，已经2周余，疗效不好，且长期使用激素，可能并发肺部感染（细菌、真菌、病毒、卡式肺囊虫、病毒），淋巴瘤侵及肺可能性不大,治疗方案调整：泰能、丽科伟、卡泊芬净、SMZ，继续甲强龙80mg,qd(从2010-9-28号开始),病情加重于2010-10-9转ICU病房,上述治疗6天后症状加重，血气PO2 30mmHg，PCO2 39mmHg，双肺呼吸音粗，呼吸40次/分,入住ICU：继续原治疗+无创呼吸机+甲强龙160mg,qd+泰能改为特治星+SMZ+丽科伟+卡泊芬净，加用丙球，,院外呼吸科会诊：考虑细菌、病毒、真菌感染，同时检测CMV、G、GM,ICU：2010-10
6、-9至2010-10-18,咳嗽、呼吸困难好转，双肺较粗湿罗音，间断使用呼吸机，血气PO2 90mmHg，于2010-10-18甲强龙减量为80mg，qd（原160mg，qd，已用10天），转回我科，4天后2010-10-22出院，激素减量至2011-1月停止，患者现在情况。,可能的诊断？,入院后体温变化,最后诊断,非霍奇金淋巴瘤期B 弥漫大B细胞型，侵及双侧腹股沟淋巴结，侵及腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结，侵及右腰大肌、右髂腰肌、闭孔内肌 药物性肺损伤,药物性肺损伤（Drug-induced lung injury）,药物性肺损伤指在正常使用药物进行诊断、治疗和预防疾病时,由所用药物直接或间接引起
7、的肺部疾病。属药物不良反应的一种。 近年来，抗肿瘤药物或靶向药物所致肺损伤在临床上逐渐增多，但其临床表现不典型，诊断和治疗较困难，且对它认识不足。,药源性肺损伤包括,药源性肺损伤包括 弥漫性间质性肺损伤：肺嗜酸性粒细胞浸润综合症、间质性肺炎、肺纤维化； 非心源性肺水肿：由于肺血管内皮损伤，血管通透性升高引起，临床少见。,流行病学,化疗后发病率为3-15% 引起肺损伤药物：细胞毒性药物、抗生素、心血管药物、中枢神经药物、神经节阻滞剂、非甾体类抗炎药、口服降糖药。 淋巴瘤治疗方式与肺损伤,注：环磷酰胺与BCNU联合使用时，通过消耗还原型谷胱甘肽及损害抗氧化层而发挥协同作用 ，主要致肺弥散功能下降
8、注：CHOP与R-CHOP的肺毒性分别为30%及33%， 、见上,淋巴瘤治疗中常用治疗方案与肺损伤发生率,BERTRAND COIFFIER，N Engl J Med, 2002，LNH 98.5,Jpn J Clin Oncol 2006;36(5)269273,药物性肺损伤的可能机制,药物直接损害肺泡、气管及毛细血管。因为肺血管内皮面积大，药物在肺组织高浓度积聚 过敏性损害，表现为I、III、IV过敏反应 肺损伤的危险因素：男性，吸烟，遗传、既往肺部疾病如先天性肺纤维化，曾患间质性肺炎,药物性肺损伤发生时间,即刻反应：患者可呼吸困难、休克而死亡，多见于抗生素类抗癌药，如平阳霉素 数日或数周
9、：甲氨蝶呤、丝裂霉素、卡莫司汀、博莱霉素，一般认为属过敏反应 数月或数年：常为肺纤维化，如环磷酰胺、博莱霉素、马利兰、卡莫司汀,临床表现,临床表现无或无特异性。主要为不明原因发热、咳嗽、干咳或白色泡沫痰，咯血，急性或慢性呼吸困难。肺部体征不明显或出现少许干湿啰音。如为非心源性肺水肿，其症状及体征类似肺水肿，如气促、呼吸困难、双肺湿罗音。 胸片或胸CT：双肺弥漫性、不均匀毛玻璃状、颗粒状、斑片状、网状阴影，肺纤维化。外带多见。胸CT较胸片更为敏感。重者血气分析为低氧血症。 抗生素治疗无效 在肺嗜酸性粒细胞浸润综合症患者，血常规可见嗜酸性粒细胞增多,辅助检查,支气管肺泡灌洗（BAL）：见淋巴、嗜酸
10、性或中性粒细胞 肺组织活检 - 间质性肺炎：最常见，表现为泡间隔增宽，慢 性炎症细胞(淋巴细胞、浆细胞、组织细胞)浸润 - 过敏性肺炎 - 肺纤维化 - 肺泡出血 - 嗜酸性细胞肺炎,R-CHOP 肺损伤,治疗后,移植后,我科常见化疗方案所致肺损伤,美罗华肺损伤,诊断及鉴别诊断,用药史，临床表现 胸片或胸部CT 支气管肺泡灌洗（BAL） 肺组织活检 药物性肺损伤是一个除外性诊断，需要与感染、肿瘤浸润、心源性肺水肿相鉴别，临床上很困难,鉴别诊断1：肺孢子虫病,是由卡氏肺孢子虫引起的呼吸系统机会感染，主要寄生在肺泡内，有2种形态：包囊、滋养体，包囊是确诊依据 临床表现：干咳、发热、呼吸困难，起病1
11、周后出现影像学改变 典型组织学病变：肺泡间隙细胞侵润，淋巴细胞为主，还有巨噬细胞、嗜酸细胞，中性粒细胞少；纤维化和水肿；肺泡间隙上皮增生、增厚；肺泡腔内充满蜂窝状嗜伊红物质，内含虫体,双肺弥漫毛玻璃改变 从肺门向外周扩散，在内带、中带多 还可条索状、斑点状、颗粒状结节状阴影,确诊：找到病原菌 痰液涂片：检出率低 支气管肺泡灌洗：阳性率85%90% 经皮穿刺或支气管镜：90%95%,鉴别诊断1：肺孢子虫病,鉴别诊断2：CMV感染,为机会性致病微生物，当机体免疫功能下降时，病毒激活致病；同时增加其他机会性病原菌的二重感染如肺孢子虫病 特征：主要侵犯肺泡壁中的成纤维细胞，引起弥漫性肺泡损伤、间质性充
12、血水肿及炎症细胞侵润。受染细胞体积增大34倍，胞质、胞核内可见包涵体。除肺外，受染细胞可见于全身各组织器官 健康人群CMV抗体阳性率为80%100%，男女相同，CMV感染是普遍的 临床无症状或症状多样，常见为单核细胞增多症或器官的损害：肺炎、肝炎、胃肠道病变或大脑病变等,鉴别诊断2：CMV性肺炎,临床表现：发热、咳嗽、呼吸困难 胸片或胸CT：多发磨玻璃密度改变、细小结节、斑片 确诊：检出病毒 CMV培养：阳性率低，需要14周 CMV血清学检查：抗体通常在14周后产生，维持多年，意义不大 BALF液中胞浆或胞核中CMV阳性率50-70% PCR检测CMV滴度增高在103以上,CMV性肺炎：沈凤芹
13、2009-10-30,鉴别诊断3：真菌,鉴别诊断3：肺曲霉菌,近年来真菌感染的发病率逐渐增加。 临床表现：发热、咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困难 胸CT：晕征、空气支气管征 、空气新月征 诊断 微生物学 ：分泌物或肺泡灌洗液 涂片及培养，阳性率低 痰培养12%，血培养5%，BALF 4050% 病理学：确诊依据，但受条件限制 非培养检测（G、GM实验、PCR）,图1 d0,图3 d10,图 2 d3,肺部CT的演变 Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,鉴别诊断4：肺泡出血,杨xx，男，40岁，T淋巴母细胞淋巴瘤IV，在DVLP 1周期及CAT 1次后
14、出现咳嗽，咯血，发热,为药物过敏诱发的小血管炎，治疗不及时死亡率高，主要是给予激素及免疫抑制剂，严重者血浆置换,胸CT：磨玻璃影，、肺泡充填性、融合性实变阴影，胸腔积液 病理：血管壁增厚，肺泡内有含铁血红素,以咯血、贫血和低氧血症三联征为主要表现的临床综合症,鉴别诊断5：金黄色葡萄球菌感染,非霍奇金淋巴瘤IV，弥漫大B细胞，侵及纵膈、双肺、胰腺、肾、肝、梗阻性黄疸。在美罗华联合化疗9周期后出现高热、39，肺部阴影。头孢曲松、泰能及卡泊芬净抗感染无效（臧红燕 ）。,鉴别诊断6：淋巴瘤侵犯,王振民，男，71岁，非霍奇金淋巴瘤IV，弥漫大B细胞，侵及上腭、左眼内眦、鼻咽、纵膈、肺门淋巴瘤，冠心，支架
15、植入术后。在美罗华联合化疗8周期后CR，3个月后复发，再次美罗华联合GEMOX 2周期，常规复查发现肺部阴影，原有病灶好转，调整化疗方案为DICE后病灶好转 特点：高密度团块影或肺实变，对称，空气支气管征或斑片影,药物性肺损伤：治疗原则,停用肺损伤药 上氧 糖皮质激素：剂量、疗程、如何减量 少数激素不敏感型的患者，死亡率较高 原有肺部疾病如肺纤维化、间质性肺损伤的患者因避免应用肺损伤明显的药物：博莱霉素、吉西他滨、依立替康、酪氨酸酶抑制剂,经验,该例患者治疗过程一直在困惑和摇摆之中，更多是治疗后的经验 年轻患者较年老患者恢复好 激素疗效好 少数严重患者可发生死亡，应 予重视 药源性肺损伤的症状及临床表现 呈现出多样性。早期症状体征不 明显，部分患者在常规评效时发现。,问题,诊断及鉴别诊断困难 激素用量、疗程、如何减量不清 发生肺损伤后，如果肿瘤还需要治疗，下一周期的治疗如何调整，美罗华？环磷酰胺？阿霉素?,鉴别,谢谢,
