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1、有机磷农药中毒 Organic phosphate insecticide poisoning 李其斌 广西医科大学急诊医学教研室,一、概述 1、特点： (1)毒性大，发病迅猛；（2）有多种中毒途径；（3）中毒后必须诊 断迅速、准确，抢救必须及时有效；多人中毒时应先重后轻。 2、分类 （1）根据毒性分： 剧毒类 （LD50500mg/kg）： 马拉硫磷、辛硫磷、双硫磷、等。 （2）根据化学结构分： 磷酸酯类（直接抑制）：敌敌畏、敌百虫、甲胺磷、等。 硫代磷酸酯类（间接抑制）：内吸磷（1059）、对硫磷（1605）、马拉硫磷、 乐果、等。,皮肤吸收： 4 % 吸 入：11 % 口 服：85 %,
2、ACh受体与 神经肌肉接头,【中毒机理】 1， 结构式：二烷基磷酸酯（RO）2P（O）X或硫代二烷基磷酸酯（RO）2P（S）X。RO为碱性X为酸性基团，由于代入基团不同，形成很多产品。 2， 理化性质：为油状液体，有特殊的蒜臭味，挥发性较强，不溶或微溶于水，易溶于有机物，对光、热、氧稳定，遇碱迅速分解破坏（敌百虫例外）。 3， 体内吸收后迅速随血液、淋巴循环分布到全身。体内代谢主要为氧化（产物毒性强）和分解（产物毒性低）。如乐果先氧化成强毒的“氧化乐果”，同时经肝细胞的酰胺酶将其水解乐果酸，进一步转变成为无毒物从尿排出。少量从粪便、呼气排出，具有氟、上氰基团的有机磷通血脑屏障能力较强。 4，
3、有机磷可抑制体内许多酶的活性，但主要是胆碱酯酶ChE，迅速与ChE结合，形成磷酰化ChE，使ChE失去水解乙酰胆碱Ach的能力。,临床表现 （一）M样症状和体征：多汗、流延、流泪、流涕、肺部干湿罗音、呼吸困难、恶心呕吐、腹痛腹泻、肠鸣音亢进、尿频尿急、大小便失禁、瞳孔缩小、视力模糊，抑制血管平滑肌血压下降。 （二）N样症状和体征：肌颤、肌无力、肌麻痹。 （三）NS症状和体征：轻者头痛、头晕、情绪不稳；重者烦躁、抽畜、意识不清、呼吸循环衰竭。 （四）病情分度： 1，轻度：M样为主，ChE活力50 70% 2，中度：除M样外，出现N样肌颤，ChE活力3050% 3，重度：除M、N样外，出现神志不清
4、，ChE活力30%,【诊断要点】 1，有确切的有机磷农药接触或服毒史，潜伏期：口服520分钟，呼吸道吸入30分钟，皮肤26小时。 2，口腔、呼气气、呕吐物有大蒜臭味。 3，典型的症状和体征：瞳孔缩小、大汗、流诞，肌颤、呼吸困难、胃肠症状、昏迷。 4，实验室检查：全血ChE活力测定；毒物鉴定呕吐物有机磷化合物鉴定；尿中有机磷分解产物测定；等。 5，阿托品试验：Atropin 12mg iv，10min后出现“阿托品化”No；相反，M样症状减轻Yes。,【并发症】 1，脑水肿：以下情况应考虑（l）用足解毒剂位，其他症状已明显好转，而意识障碍不见好；（2）球结膜充血、水肿、瞳孔不等大或眼底视神经乳头
5、水肿；（3）有呼吸节律异常或暂停等中枢性呼吸衰竭；（4）相对的脉搏变慢，而血压升高；（5）频繁发生喷射性呕吐。 2，中毒性心肌炎 3猝死 4上消化道出血 5. 肺部感染 6. 中间综合征胆碱能危象消失后1-4天内发生，介于急性期后和周围神经病之前而得名。 7. 迟发性周围神经病：可能与神经组织中一种可被有机磷化合物磷酰化的酯酶活性受抑有关。,【鉴别诊断】 1，急性胃肠炎。 2，中暑。 3，安眠药中毒。 4，非有机磷农药中毒。,急诊治疗 （一）急救 1，立即给以足量的特效解毒药 2，防止继续中毒 （l）脱去有污染毒物的衣服，用大量清水或肥皂水清洗。如眼部受污染，迅速用生理盐水反复彻底冲洗。 （2
6、）口服中毒者，应迅速给予清水、l盐水洗胃，反复灌洗。对昏迷患者注意保护气道，可在气管插管后再放胃管。 （3）活性炭可与洗胃联合或单独应用，首次2550g，以后半量重复使用。为加快排泄应同时使用导泻药甘露醇等。 3，维持病人的呼吸循环功能,（二）应用特异性解毒剂 早期使用胆碱酯酶复活剂和阿托品 胆碱酯酶复活剂能使早期灭活的胆碱酯酶复活，而对已老化的磷酰化胆碱酯酶效果差。临床随机对照试验表明，严重中毒者早期应用胆碱酯酶复活剂可迅速制止肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状如昏迷也有效，但对体内已积聚的Ach无对抗作用，故必须与阿托品合用。 动物实验证明：单用碘解磷定仅能提高对氧磷对小鼠致死量至2-4倍
7、；单用阿托品时，也仅能提高2倍；而两者合用时可提高128倍。如抢救中两者未早期足量应用，不易尽快达阿托品化，可因用量不足而死亡，也可因联合后未掌握好两者的用量，导致阿托品中毒而死亡。,（1）抗胆碱药： 阿托品有阻断乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统毒蕈碱受体的作用，对缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制有效，但对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力没有作用。阿托品用量须根据中毒程度掌握，可根据病情每1030min或12d给药一次，直到毒蕈碱样症状明显好转或患者出现“阿托品化”表现为止。阿托品化：出现瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥和颜面潮红、肺湿啰音消失及心律加快。出现“阿托品化”即应减少可托品剂量或停用。
8、同时密切观察或监护，以防止阿托品中毒，如出现瞳孔扩大、神志模糊、狂躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等，提示阿托品中毒，应停用阿托品。对有心动过速及高热患者，阿托品应慎用。在阿托品应用过程中应密切观察患者全身反应和瞳孔大小，并随时调整剂量。 维持治疗时可改用其他抗胆碱药654-2等，目前还有新型抗胆碱药长效托宁，副作用比阿托品少。,山莨菪碱(1965年) T=0.4h,传统抗胆碱药物的发展历史,近40年临床就没新的抗胆碱药!,阿托品(1831年) T =3.7h,东莨菪碱(1960年) T =2.9h,60年代首筛3200多种结构,长 托 宁,70年代设计合成方案,80年代合成长托宁,100多位专家共
9、同协作,军事医学科学院集100多位专家，历经40多 年终于在世界首创受体亚型选择性抗胆碱药。,长托宁药理基础,受体亚型选择性 受体亲合力强 半衰期长 保留调解功能 改善微循环,长托宁保留了M2的调节功能,调控ACh释放,中枢和外周神经元突触前膜的M2受体，称为自身受体，它通过负反馈调控神经末梢递质(ACh)释放，即当释放的ACh过多时，可抑制ACh的释放。可见突触前膜 M2受体在保持正常生理功能中发挥了重要的效应，当其M2受体的效应被阻断或破坏时，必然导致一系列有害或不良反应。,神经元突触前膜M2受体的功能,保留调节机能，减少用药中的不良反应。,药理基础,受体亚型的高度受体选择性,主要选择性作
10、用于M1、M3受体亚型 长托宁对M1、M3受体亲合力约为其它抗胆碱药的.5倍。抗胆碱作用更强！ 对M2、M4受体亚型作用弱 不提升心率，稳定血流动力学；不影响肠蠕动，肠麻痹发生率底。 视物模糊、尿储留发生率低 副作用更少！,放射性受体配体实验结果表明,长托宁,曾繁忠. 新药长托宁研究和应用概况论文集.四川，成都科技出版社.2002:4-14,新型选择性抗胆碱药长托宁,长托宁药理作用特点,抗胆碱作用 更强,作用时间 更长,药副反应 更少,盐酸戊乙奎醚与阿托品主要动力学参数比较*,长托宁,曾凡忠.新药长托宁研究和应用概况论文集.四川，成都科技出版社.2002:4-10,药效更持久！,新型选择性抗胆
11、碱药长托宁,长托宁的作用,抑制炎性反应,改善微循环障碍,细胞、器官保护,提高救治能力、遏制危重状态,降低急危重症病死率,中枢性抗胆碱药： 此类药物对中枢MCHR均有明显作用，不仅能对抗有磷毒物中毒引起的 M样症状,且能较好地减轻或消除中枢神经症状，如惊厥、躁动不安和中枢性呼吸抑制等。常用的有东莨菪碱和苯那辛，此外还有苯甲托品和开马君。 1东茛菪碱 东莨菪碱的外周作用与阿托品相似，仅作用强度不同，对虹膜括约肌睫状肌和腺体 M受体阻断作用较强，而对心血管的作用较弱。其中枢抗胆碱作用在小剂量时表现为镇静，较大剂量时产生催眠作用，可有效地对抗Ach引起的烟碱样作用，缓解肌震颤。东茛菪碱的优点为： 抑制
12、大脑皮层，解除中枢兴奋症状较好； 兴奋呼吸中枢； 对肌震颤有效(纹状体内抗胆碱作用，使骨路肌张力下降)； 安全范围较大。根据国内经验介绍，合用东茛菪碱与解磷定优于合用阿托品与解磷定。有报道东茛菪碱抢救有机磷中毒的死亡率为 4.64，而阿托品为 12.67，有显著差异。其用法：开始 0.9-3mg，静注，以后每 10一20min重复 1次，要求在 lh内达到莨菪碱化，然后维持给药 24d。真不良反应有嗜睡、口干、视力模糊、体温升高等，过量可引起谵妄、躁动，甚至惊厥，可用巴比妥类药或水合氯醛解救。 2苯那辛( Benactyzine)是一种作用类似东茛菪碱的抗胆碱药，兼有轻度中枢安定作用，主要用于
13、胃肠道疾病，不单独用于有机磷中毒的抢救，可与抗胆碱药、胆碱酯酶重活化剂组成复合解毒应用，如目前常用的解磷注射液等。,于阿托品应用之间，穿插应用东莨菪碱，两种药物的周围抗胆碱能作用相互加强，中枢神经系统则兴奋作用和抑制作用相互均衡。阿托品属于周围作用较强的抗胆碱能药物，对缓解中毒者的中枢性呼吸抑制作用有限，对呼吸肌麻痹更无直接的积极治疗作用。 东莨菪碱属于具有较强中枢作用的抗胆碱能药，不仅能对抗有机磷农药中毒引起的毒蕈碱样症状，也能消除中枢性呼吸抑制及躁动、惊厥和震颤等中枢神经系统症状。抢救过程中，随着胆碱能危象的好转，东莨菪碱的中枢性抗胆碱作用，也促使中毒者的意识状态早期趋向恢复。意识状态的好
14、转极有利于准确观察病情，及时调整用药，减轻或避免阿托品过量和中毒，从而起到保护机体的整体调节功能，阻断病理损伤通路的作用，使解毒药物充分发挥解毒功能。东莨菪碱的兴奋呼吸中枢，解除呼吸抑制作用，有助于防治呼吸衰竭，在重度有机磷农药中毒救治过程中具有重要意义，因为有机磷中毒的主要死亡原因常是呼吸衰竭。 东莨菪用法为首剂0.6-0.9mg，iv,以后15min-1h用0.3-0.6mg,iv，适当减少阿托品用量，病情好转或出现阿托品化后，及时减量。,阿托品化的重要指征及有机磷中毒的主要临床表现 瞳孔:小-大 体温:冷-暖 脉搏:弱-强 皮肤:湿-干 肤色:青-红 意识:静-动 小动可以大动不可，躁动
15、即是过量。,2）胆碱酯酶复能剂： 肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性。其原理是肟类化合物的吡啶环中的氮带正电荷，能被磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位所吸引；而其肟基与磷原子有较强的亲和力，因而可与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与胆碱酯酶的酯解部位分离，从而恢复了乙酰胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与胆碱酯酶的酯解部位分离，从而恢复了乙酰胆碱酯酶活力。常用的药物有解磷定（pyraloxime methiodide,PAM-1）和氯磷定（pyraloxime methylchloride,PAM-Cl）,此外还有双复磷（obidoxime chloride ,DMO4）和双解磷（trimedoxime,TMB4）。 胆碱酯酶复活药对解除烟碱样毒作用较为明显，但对各种有机磷杀虫药中毒的疗效并不完全相同，解磷定和氯磷定对内吸磷、对硫磷、甲胺磷、甲拌磷等中毒的疗效好，对敌百虫、敌敌畏等中毒疗效差，对乐果和马拉硫磷中毒疗效可疑。双复磷对敌敌畏及敌百虫毒效果较解磷定为好。对胆碱酯酶复活药疗效不好的患者，应以阿托品治疗为主或二药合用。 胆碱酯酶复活药
