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1、基因检测在乳腺癌精准防治中的 临床意义,乳腺癌精准治疗,优势互补 合作共赢,创新中心参与起草肿瘤个体化治疗检测技术指南，该指南是国内开展肿瘤个体化治疗的金标准。,2014年6月16-26日，国家卫计委肿瘤个体化医学检测首期培训班在长沙举行。詹院士和创新中心王珏女士就指南的具体内容向学员们做了专题讲座。,参与行业标准制订,产学研中心荣誉资质,分子诊断核心技术平台,肿瘤基因检测项目,CONTENTS,01,BRCA1/2基因检测,02,复发风险与化疗受益评估：21基因,目录,基因新闻：Angelina Jolie 效应 2013-2015,我的医疗选择BRCA1/2 （2013）,临床关注点,肿瘤
2、与基因- 检测作用- 检测指南依据- 流程与方法- 价格,1,2,3,4,5,一、乳腺癌具有家族遗传性特性,临床分析和遗传分析提示： 存在一些高风险乳腺癌家系 乳腺癌发病呈现常染色体显性遗传特性,二、BRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因,发现最早，研究最广泛的乳腺癌易感基因 抑癌基因，参与细胞周期调控，DNA同源重组和损伤修复，维持基因组稳定性 多种形式突变：点突变，小的插入缺失，和大片段基因组的插入缺失 突变结果主要造成蛋白截短，功能丧失，诱发肿瘤 一般人群中突变频率低 约2-7.5%乳腺癌患者携带BRCA1/2突变 约10-30%家族性乳腺癌患者携带BRCA1/2突变,Onc
3、ology reports 2013.30.1019.29,三、BR CA1/2胚系突变携带者罹患乳腺癌风险显著增加,http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/,四、BRCA1/2检测依据指南推荐,五、BRCA1/2突变检测的适用人群,依据NCCN临床实践指南：遗传性/家族性高风险评估-乳腺癌卵巢癌的标准 高风险人群（癌症患者及亲属）,NCCN 临床实践指南-遗传性/家族性乳腺癌，卵巢癌风险评估2016年第2版,有肿瘤家族史的健康人群,1、已知家族中有易感基因突变 2、家族中有人2处原发肿瘤 3、家族中有2人同一侧患乳腺癌 4、1个人患卵巢癌（同侧） 5
4、、一级或二级亲属患乳腺癌（年龄45岁） 6、1个家族成员患同侧乳腺癌并且患以下癌症：胰腺癌、前列腺癌（Gleason 评分7）、肉瘤、肾上腺皮质癌、脑瘤、子宫内膜癌、白血病/淋巴瘤；甲状腺癌，胃肠道息肉；弥漫性胃癌 7、家族中有男性乳腺癌,已经患病人群,1、早发型乳腺癌（50岁） 2、三阴乳腺癌（60岁） 3、两处原发性乳腺癌 4、任何年龄乳腺癌，并且1个近亲患乳腺癌（50岁）；或1个近亲患卵巢癌； 或2个近亲患乳腺癌和/或胰腺癌 5、卵巢癌 6、男性乳腺癌,五、BRCA1/2突变检测临床意义,用药指导、早发现早治疗、预防性治疗,家族肿瘤风险预测 肿瘤筛查指导 肿瘤预防指导,复发风险： 对侧乳
5、腺癌复发,五、BRCA1/2突变检测临床意义治疗,Breast Cancer Res Treat. 2014 Sep;147(2):401-5.,中国进展期乳腺癌共识指南（CABC 2015 ）,BRCA1/2突变的乳腺癌患者接受顺铂化疗 显示出更高的病理完全缓解,五、BRCA1/2突变检测临床意义治疗,1、 BRCA1/2 突变乳腺癌患者对铂类药物敏感 2、BRCA1/2突变乳腺癌患者对PARP抑制剂药物敏感 3、欧盟和FDA批准olaparib（Lynparza）用于晚期卵巢癌治疗（基于两个Phase（NCT01078662、NCT00753545） 4、FDA同时批准伴随诊断试剂BRCA
6、analysis CDx检测BRCA1/2突变分层lynparza 适用人群指导用药,BRCA1/2成为铂类药物或PARP抑制剂临床试验的标志物,五、BRCA1/2突变检测临床意义复发风险预测,携带有害突变患者同侧复发、对侧继发乳腺癌风险增加约4倍,继发乳腺癌风险,Fam Cancer. 2015 Aug 4.,五、BRCA1/2突变检测临床意义风险预测和预防指导,BRCA1/2胚系突变增加乳腺癌患病风险,七、BRCA1/2突变携带者的健康管理,NCCN 临床实践指南-遗传性/家族性乳腺癌，卵巢癌风险评估2016年第2版,普通人群： 20岁开始，每一年去医院进行触诊检查 40岁以上开始每年一次
7、做钼靶检测 74岁以上，依据个人情况进行个性化体检措施,高危人群： （BRCA1/2基因有害突变） 女性 1、增强乳腺癌预防意识，从18岁开始进行乳腺自检； 2、从25岁开始，每6-12个月进行乳腺临床体检； 3、乳腺癌筛查； 25-29岁，首选一年一次MRI筛查；如果不做MRI，则进行乳腺X光检查，也可根据具有血缘关系亲属中最早发病年龄确定个体化筛查年龄。 30-75岁，一年一次乳腺X光检查和MRI筛查 75岁以后，根据个体情况确定健康管理措施 男性 1、增强预防意识，从35岁开始进行乳腺自检； 2、从35岁开始，每6-12个月进行乳腺临床体检 ； 3、从40岁开始，如果携带BRCA2突变，
8、推荐进行前列腺筛查；如果携带BRCA1突变，应考虑进行前列腺筛查。,小结、BRCA1/2突变检测临床意义,用药指导、早发现早治疗、预防性治疗,家族肿瘤风险预测 肿瘤筛查指导 肿瘤预防指导,复发风险： 对侧乳腺癌复发,1.BRCA突变铂类药物更敏感 2.BRCA突变奥拉帕尼疗效可能有效,六、BRCA1/2突变检测流程,检测技术：高通量全基因测序 标本要求：2ml全血，EDTA抗凝管（紫盖），常温运输。 报告时间：20个工作日 检测价格：4800元/单项肿瘤 9600/全部肿瘤 检测基因：28个（BRCA1、BRCA2、 PTEN、STK11、TP53、CDH1、PALB2、ATM、MRE11A、
9、NBN、NF1、RAD50、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、CHEK2、BRIP1、BARD1、MUTYH、FANCC、RAD51D、BLM、FAM175A、GEN1、PMS1）,CONTENTS,01,BRCA1/2基因检测,02,复发风险与化疗受益评估：21基因,目录,乳腺癌21基因检测,全球五大权威机构一致推荐 乳腺癌精准治疗,年龄: 61 ER: 95% + PR: 95% + 肿瘤类型: 浸润性导管癌 肿瘤大小: 0.1-1.0 cm* 肿瘤分级: 2 HER-2 状态： 阴性 (FISH) 淋巴结：阴性 *Additional 6 mm on re
10、-excision,举例：精准医学如何评估乳腺癌预后并制定治疗方案？,1、不辅助治疗,2、单独内分泌治疗,3、内分泌治疗 联合化疗,. Standard version 8.0. Accessed 8/07,？,五大指南推荐的21基因检测适应症,NCCN指南推荐该乳腺癌患者进行21基因评估：,NCCN 乳腺癌2014年,NCCN乳腺癌指南 2014年第1版,新增脚注：21基因分析可被考虑用于1-3个淋巴结阳性绝经后患者,NCCN乳腺癌指南 2016年第1版,21基因评估适用于： 1. 期或期 ER+、LN-、HER2-浸润性乳腺癌患者 2. 绝经后，ER+、LN+、HER2- 浸润性乳腺癌患者
11、,21基因发展史,Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.,2001年,FFPE组织中 方法学建立 RT-PCR,2002年,21gene 风险模型研究 NSABP B20,2015年,前瞻性研究 支持21基因,2002年,250个 候选基因,2003年,21gene确立 21gene有效性研究NSABP B-14,何为乳腺癌21基因？,注： 乳腺癌21基因=16个肿瘤相关基因+5个参考基因 RS：复发风险指数,RS= +0.47 HER-2组评分 0.34ER组评分 +1.04增殖组评分 +0.10浸润组评分 +0.05CD68 0.08GS
12、TM1 0.07BAG1 RS：0-100,Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.,远端复发风险计算表,低风险组,中风险组,高风险组,复发指数 RS值,10年远端复发风险 %,NSABP B-14 研究-复发风险指数与复发风险,Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.,研究目的：21基因评估乳腺癌患者从他莫昔芬中受益情况。即复发风险指数RS与复发关系 研究设计：随机分为安慰剂组及他莫昔芬组 入组患者：从2892名HR+, N- or pN1(mi), Her2-患者的石蜡包埋组织中，随机抽取675个蜡块进行2
13、1基因分析，最终668例分析成功。,Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.,10 年无复发比例 为85%,Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.,NSABP B-14研究,低于总复发率 15%！,NSABP B-20研究-21gene能否评估化疗受益？,Paik et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.,CMF：环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶 MF：甲氨蝶呤+氟尿嘧啶,入组患者： HR+, N- or pN1(mi), Her2- 651名乳腺癌患者 研究
14、设计：随机分为他莫昔芬组、他莫昔芬+MF组、他莫昔芬+CMF组,92%,88%,NSABP B-20研究结果,Paik et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.,结论：高复发指数组患者能极大的从化疗中获益， 中、低危组获益不明显或有害。,NSABP B-20研究-次要结果,不同年龄段患者，RS分布情况 不同肿瘤大小患者，RS分布情况,Paik et al. J Clin Oncol. 2006.,年轻患者中也有低复发风险，可以不用化疗。 肿瘤小也可能是高风险，可能需要接受化疗。,不同肿瘤分级（按部位），RS分布情况 不同肿瘤分级（病理），RS分布情况,NS
15、ABP B-20研究-次要结果,RS评分不依赖年龄，肿瘤大小， 及传统病理分级，优于传统病理评估,SWOG -8814研究-21gene是否适合绝经后LN+患者？,入组患者： 入组1477名ER+、HER2- 、LN+绝经后乳腺癌患者。 研究设计： 最终对367名患者进行了分析，其中包括他莫昔芬组（147名 患者）和CAF-T序贯疗法组（219名患者）,结论：高复发指数组患者能极大的从化疗中获益，中低危组获益不明显或有害。,Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1):55-65.,最新研究-TAILORx（代号：NCT00310180）支持21gene,入组患者：10253名，H
16、R+、HER2-、无淋巴结转移，达到目前NCCN指南中建议进行术后辅助化疗的标准。 肿瘤大小：1.1-5.0cm或0.5-1.0 依据临床病理需要辅助化疗,N Engl J Med. 2015 Sep 27.,美国、加拿大多家医学中心,研究结果首期发布： 1626名（15.9%）RS 0-10 （低复发风险组），术后仅内分泌治疗。结果如下： 随访5年，总体生存率达98.0%，无肿瘤复发率为98.7%，无远处转移率为99.3%。 前瞻性：低复发风险，不需要辅助性化疗，五年生存率高，肿瘤复发转移的风险极低。 结论： 在HR+, HER2- 、LN-的，符合现行指南术后需要化疗的乳腺癌患者中，如果RS10，可考虑免去进一步化疗。,最新研究-TAILORx（代号：CT00310180）支持21gene,N Engl J Med
