第六章混悬剂与乳剂

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1、第六章,混悬剂与乳剂,第一节 混悬剂,一、 概述 1. 含义 混悬剂（suspensions）： 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。 一般0.510m，个别0.1m、50m 分散介质大多数为水。 热力学不稳定、动力学不稳定的粗分散体系。,干混悬剂：将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂。 在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂都有混悬型制剂,2. 下列情况宜制成混悬剂： 凡难溶性药物需制成液体制剂的 药物剂量超过溶解度而不能以液体形式应用 两种液体混合，溶解度降低而析出固体 缓释作用胰岛素锌混悬液 毒剧药或剂量小的药物不应

2、制成混悬剂使用。,3. 质量要求,微粒细且均匀； 微粒沉降缓慢，且沉降后不应结块，轻摇能迅速均匀分散； 口服混悬剂，在标签上应注明“用前摇匀”,二. 混悬剂的稳定性,1. 物理稳定性 热力学不稳定：表现为“分散，高表面自由能，自发聚结降低表面自由能的趋势。” 动力学不稳定：表现为“重力沉降到底部，聚结，不能再分散”（颗粒较大，Brown运动不能克服）。 2. 化学稳定性 降低溶解度可增加化学稳定性 3. 生物学稳定性 加防腐剂,1. 混悬剂的物理稳定性,（2）微粒荷电、絮凝与反絮凝 （3）微粒长大 （4）晶形转化 （5）分散相的浓度和温度 （6）流变性,（1）微粒沉降,Stokes 定律 减小

3、沉降速度的方法,（1）微粒沉降,Stokes 定律 沉降速度与微粒半径、密度差成正比；与分散介质黏度成反比。 减小沉降速度方法（增加动力学稳定性） 减小微粒半径最有效 加入助悬剂：增加了黏度；减小了密度差；微粒吸附助悬剂分子增加亲水性,（2）微粒荷电、絮凝与反絮凝,电位,微粒与微粒间的排斥力和吸引力,引力稍大于斥力，最佳距离，絮凝,斥力最大微粒无法聚集，非絮凝,强烈吸引结饼,絮凝 热力学不稳定，微粒本身有聚结趋势，以降低表面自由能，但，由于微粒荷电，有斥力，阻碍聚结。 加入适当的电解质，使电位降低，斥力减小。当电位减小到一定程度后，微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。 混悬微粒形成

4、疏松聚集体的过程称为絮凝；加入的电解质成为絮凝剂。 电位 2025mv,反絮凝 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质（ 电位升高，微粒间的斥力增加），使絮凝状态变为非絮凝状态（微粒互相排斥）。 加入的电解质称为反絮凝剂。 同一电解质可以是絮凝剂，也可是反絮凝剂，只是用量不同。 枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。,（3）微粒长大,混悬剂中微粒大小不可能完全一致； 粒径0.1m时，溶解度与粒径成反比； 对于总体上是饱和的混悬液而言，小微粒的溶解度大，在不断溶解；对于大微粒来说过饱和而不断增长变大。 沉降速度加快，底层微粒逐渐压紧结块。,（4）晶型转化,有些药物是多晶型药物； 亚稳定型药物，溶解度和溶解速度大

5、，体内吸收快，所以，药剂学中，常选用亚稳定晶型，提高疗效； 贮存过程，亚稳定必然要向稳定转变，若转变快，会影响制剂质量； 延缓晶型转变：加入亲水性高分子，MC、PVP、阿拉伯胶；表面活性剂，吐温-80等；,（5）分散相的浓度和温度,分散相浓度增大，微粒接触凝聚机会增大，稳定性下降； 温度改变溶解度和溶解速度。,小结：,制备混悬剂时，不仅要考虑粒径，还要考虑粒径分布，分布范围越窄越好； 多晶型药物，应选用亚稳定型，利于吸收； 加入亲水胶或表面活性剂，阻止晶型转变，提高稳定性。,三. 混悬剂的处方组成,混悬剂,主药,附加剂,分散介质,助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂,助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝

6、剂,防腐剂 矫味剂,稳定剂,稳定剂,（1）助悬剂 含义：增加分散介质粘度以降低微粒沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。 种类,低分子：甘油（助悬、润湿，外用）、糖浆（内服）,高分子,天然：阿拉伯胶、西黄蓍胶；内服,合成、半合成：MC、CMC-Na,硅藻土,触变胶：硅酸铝镁在水中形成,（2）润湿剂,含义：增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好分散效果的附加剂。 降低界面张力和接触角 HLB 79的表面活性剂，聚山梨酯类（吐温）、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、泊洛沙姆等。 疏水性药物配制混悬剂，必须加入润湿剂,（3）絮凝剂与反絮凝剂,絮凝时，疏松聚集体；非絮凝时，互相排斥，阻止聚集 常用： 枸橼

7、酸盐、酒石酸盐、磷酸盐,四. 混悬剂的制备,制备原则 首先使粉粒润湿，在液体分散介质中均匀分散，保持一定条件使其尽量不聚集，或即使沉降，也易再分散。,1. 分散法 亲水性药物混悬剂的制备 疏水性药物混悬剂的制备 2. 凝聚法 化学凝聚法 物理凝聚法,分散法,亲水性药物（如氧化锌、炉甘石）,化学凝集法 两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂。如胃肠透视用的硫酸钡。 要点：化学反应稀溶液中进行；同时应急速搅拌。,五、混悬剂的质量评价,微粒大小的测定：影响制剂的质量、稳定性、药效、生物利用度 沉降体积比：沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。0.9 比较两种混悬剂的稳定性

8、，评价助悬剂、絮凝剂的效果、评价处方设计 沉降物再分散实验： 优良的混悬剂，贮存后，振摇后，沉降物应很快分散。 均匀性 分剂量的准确性,絮凝度的测定 絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示： = F / F F-加入絮凝剂后混悬剂的沉降体积比；F -去絮凝混悬剂的沉降体积比。 值愈大,絮凝效果愈好。 絮凝度表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数， 例如，絮凝混悬剂的F值为0.75，非絮凝混悬剂的F值为0.15，则=5.0，说明絮凝混悬剂沉降体积比是非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍。,流变学测定 主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的

9、流变学性质。 若为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。,第二节 乳剂,一、 概述 1.含义：也称乳浊液，两种互不相溶液体的混合，其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系。 小液滴：分散相、内相、不连续相 另一相：分散介质、外相、连续相 2. 组成： 基本组成： 其他：防腐剂、调味剂,水相 （W） 油相（O） 乳化剂：防止油水分层的稳定剂,基本型,O/W,W/O,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,3. 乳剂的种类,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,小于可见波长的1/4，属于胶

10、体分散范围，透明液体。,根据大小分类,液滴大小与乳剂外观的关系,4. “物理学”特征,热力学不稳定体系聚集 动力学不稳定体系沉降或漂浮 5. 剂型特点： 液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利用度高； 油性药物的乳剂计量准确，服用方便； O/W型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激； 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性；静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分。,二、乳剂形成机理,1. 降低表面张力：,加入乳化剂意义： 降低表面张力； 乳剂制备时消耗的能量减少，甚至用简单的振摇或搅拌的方法，就可制成稳定的乳剂。 选择适宜的乳化剂，是制备稳定乳剂的必要条件。,2. 形成牢

11、固的乳化膜：屏障，阻止乳滴的合并 单分子乳化膜： 表面活性剂类（强），降低表面张力；同时，由于荷电产生斥力，阻止聚集 稳定性不如亲水高分子 多分子乳化膜： 亲水性高分子化合物，不降低表面张力，形成坚固的多分子乳化膜，且膜的厚度大，阻止聚集；同时，增加连续相黏度。 如阿拉伯胶 固体粉末乳化膜：小于分散液滴的固体粉末可同时被水和油润湿，吸附在界面上。 硅皂土 氢氧化镁,三、决定乳剂类型的因素,1. 乳化剂的类型及其HLB值（主要因素） 表面活性剂：亲水，则降低水的界面的表面张力，乳化膜向油的界面弯曲，形成O/W 亲水性高分子：形成O/W 固体粉末，接触角， 90时形成O/W型乳剂,2. 相容积比,

12、含义：油、水两相的容积之比。 4060%较稳定，60%易合并或转相 3. 制备方法 水相慢慢加入油相 W/O 两相共研，易 O/W,四. 乳剂的处方组成,水相 油相 乳化剂 附加剂 辅助乳化剂 防腐剂 抗氧剂 矫味剂,1. 处方的拟定,乳剂类型的确定 油相的选择 （O ？） 连续相体积大于分散相体积 乳化剂的选择混合乳化剂 乳化剂HLB=混合乳化剂 据乳剂的类型、给药途径等选择 选择适宜的防腐剂和稳定剂（抗氧剂）,2. 辅助乳化剂,含义： 与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 作用： 乳化能力弱，但能提高乳剂的黏度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并。 类型： 增加水相黏度：MC、CMC

13、-Na、HPC、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、果胶、皂土； 增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。,3. 抗氧剂,水相：亚硫酸盐类、抗坏血酸等。 油相： 没食子酸丙酯 抗坏血酸棕榈酸酯 叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 二丁基羟基甲苯（BHT）,4. 乳化剂,（1）. 乳化剂的基本要求： 有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力； 形成牢固的乳化膜； 有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）； 受各种因素的影响小。,（2）. 乳化剂的种类, 表面活性剂类： 阴离子：用于外用乳剂 O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。

14、W/O型：硬脂酸钙 非离子型： W/O型： span类 O/W型： tween类 Myrij Brij Poloxamer HLB值决定乳剂类型 816 O/W，38 W/O, 天然乳化剂,用于制备O/W，稳定性好，需加入防腐剂 阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶(tragacanth) 明胶(gelatin) 杏树胶(almond) ：可作为阿拉伯胶代用品； 卵黄,固体粉末类,微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。 接触角决定乳剂型 90则形成W/O型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。,（3）. 乳化剂的选择, 据给药途径 ： 口服：必须无毒、无刺激；能形成O/

15、W，选用天然亲水性高分子或tween类 外用：无刺激的表面活性剂及固体粉末类；不用亲水性高分子（形成干膜） 注射用：无毒 无刺激 无致敏 无溶血 肌注：非离子型，tween 静脉注射（O/W）：卵磷脂、poloxamor 188、 聚氧乙烯氢化蓖麻油, 乳化剂的混合使用 调节，使得到适宜的HLB； 改善乳化膜的牢固性； 增加乳剂的黏度，提高乳剂稳定性； 阴离子乳化剂与阳离子乳化剂不能混合用,五. 乳剂的制备,油中乳化剂法：干胶法 （乳化剂（胶）+油）+水 初乳+水 乳剂 胶为阿拉伯胶时， 油（植物油）：水：胶=4:2:1 油（挥发油）：水：胶=2:2:1 油（液体石蜡）：水：胶=3:2:1 2

16、. 水中乳化剂法：湿胶法 （ 乳化剂（胶）+水）+油 初乳+水 乳剂,研匀,3. 新生皂法： 4. 两相交替加入法：乳化剂用量较多时，向乳化剂中每次少量交替加入水或油，边加边搅拌。 天然胶类、固体粉末乳化剂 5. 机械法,6. 乳剂中药物的加入方法,药物溶解于油，可先将药物溶于油相，再制备乳剂； 药物溶解于水，可先将药物溶于水相，再制备乳剂；,六. 乳剂的稳定性,含义：放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析 主要原因：密度差（由重力产生） 特点 界面膜、乳滴大小没变可逆过程（轻摇即能恢复） 分层速度符合Stokes定律 减少分层的方法：减小乳滴粒径；增加连续相的黏度,1. 分层,含义：乳滴发生可逆的聚集 主要原因：电解质和离子型乳化剂 电位降低 （乳滴间的相互作用力） 特点： 液滴大小和乳化膜保持不变，可逆过程（轻摇即能恢复）； 是合并的前奏； 絮凝，限制了乳滴的移动并产生网状结构，使乳剂处于高粘