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5、吸收 、 分布 、 代谢 、 消除 , 年龄 、疾 病对 药动学的影响 , 治疗范围和剂1 调整 , 以及分 析 方 法 等方面的研究进展作了简要介绍 。 关工词 环抱菌紊 ; 临来药代动力学;免疫抑制荆 ; 器官移植 环抱菌素( eielo spo rin ,c yelo spo rin A)是 具有 亲脂 性的环状 含n个氨基酸多肤化合物 . 该药发现于 19 69 1 970 年 , 具有独特的免疫抑制活性 , 于1978年首次 用于临床 , 现广泛用于器官移植手术病人 , 以预 防和 治 疗同种移植物排斥反应 。 最近该药在治疗与免疫系统 有关 的疾病方面 , 特别 是 自身免疫性疾
6、病 方面也得到 了充分 的评价 , 例如在治疗 白塞综合征 、 急性 葡萄膜 炎 、银 屑病 、 特应性皮炎 、 风湿关节炎 , 口服环抱菌素是 有效 的治疗手段 . 该药还可作 为中度和严重发 育不 良 性贫血症病人的首选治疗药物 , 也可 使胆 汁性肝 硬化 得到改善 。 总之 , 环抱 菌素在一系列适应证上有显著的 作用 。 该药主要的不良反应是与剂量 相关的肾脏不 良反 应 。 其它不 良反应有多毛症 , 牙眼增生 , 肝脏不 良反应 , 高血压 , 过 敏反应 , 神经系统不 良反应(如头痛 、 震 颤 、 森痛) , 以及长期使用可能导致淋巴组织增生 。 该药生物利用度 和药代 动
7、力学参数个体差异大 , 口服 生物利用度为8% 6 0% , 清 除率为 0 . 1 5 0 . 7 (L h)/kg , V . 为 1 . 8 13 . SL/kg , T ,/2。 为 0 . 11 . 7 h , T :/:, 为2 . 915 . sh ,. 由于器官移植病人用药期较 长 , 用药量不足影响疗效 , 出现排斥反应 , 这与用药过 量的毒性反应难以区别 . 因此 了解药代动力学过程进 行血药浓度监测 、 调节给药剂量是必要的 。 有关药物动 中国药学杂志 19 95 年 1 0月第 3 0卷第 1 0期 力 学的 情况 , 陈秋潮和卓海 通分 别 有较详细的综 述 s
8、. , 。 本文仅就临床药代动力学近几年国内外研究的 进展作一简要补充介绍 。 l 吸 收 环抱菌素可口服 、 肌 内注射和静脉注射 。 由于肌内 注射生物 利用度低 , 现已不使用 。 口服环抱菌素主要在小肠 吸收圈 , 该吸收可用零级 药物动力学来描述 6 j , 即不依赖于剂量 。 影响吸收的主 要因素是该药物通 过肠道的时间 。 因此 , 胆汁分泌的状 况 、 肝功 、腹泻 、 食物都可影响吸收川 。 如肝病患者和其 它病人对 该药的吸收 , 分别是1 2 % 和3 0肠 。 对肝移植病 人 , 有胆汁引流较无胆汁引流其相对生物利用度降低 48 . 7% 。 因为环抱菌素为脂溶性化合物
9、 , 主要靠胆汁或 胆盐而吸收 。 胆汁少或胆盐缺乏 , 可导致环抱菌素吸收 的减 小 , 生物利用度降低 。 过去认为服药用的饮料对该 药吸收影响很小 , 但 Edwa rd s 等 观察到 , 如果用葡萄糖 抽汁分 散环抱菌素口服 , 肾移植病人的血 药浓度 增加 32% 8。 口服环 抱菌素的生物利 用度差别较 大 , 健康者为 5% 7 0% , 平 均3 0 写 l j , 而 骨位移植病人为 2 0% 60% , 平 均3 4% , 肾 移植病人为 5% 8 9% , 平 均 为 2 7 . 6% , 儿童 肾移植病人为3 1写 ;成人心脏移植病人为 3 5 % , 肝移植为8%6
10、 0% , 平均为 2 7% . 病人个体间生 一 5 85 . 物利用度 的差异与肠道排空速 度 、胆 汁酸水平 、 肠道蠕 动和环抱菌素在肠粘膜被酶代谢有关 0 , “。最近 的研 究 表明 , 采用药剂学手段增 加 口服乳粒 的细度(如 微乳 化) , 可使 该药的生物利用度大 大提高 , 并 恒定和受胆 汁的影响变小 l l 。 口服环抱菌素达峰时间T. 二 为 3sh , 免 疫调 节 失调病人 T 二 为 1一sh 。 最近研究表 明 , 中国肾移植病 人Tm a 二为 2 . 6一4 . gh, , , 也有报道为 1 . 22 . 3h仁 3。 有 些病人口服 后在 5一6h可
11、观察到第2个吸收峰 , 且浓 度较高 l 。 这可能与胆汁会促进环抱菌素的吸收有关 , 吸收期 间 的食物 消化 可能会导致第二吸收峰的 产生 ; 此外 , 由胆 汁排泄的硫 酸醋结合物 可在肠道被 细菌降 解成原型药物后再吸收 。 2 分布 环抱 菌素被吸收后最初分布在血 中 , 而 且6 0% 7 0 %被血细胞摄取 , 其中红细胞 占4 1%5 8% , 粒细胞 占 5%12% , 淋巴细胞 占 4%9% , 其余 的与血浆 脂 蛋 白结合 , 其 中高密度脂蛋白占1 8 %一2 2% , 低密度 脂 蛋白占n% , 极低密度 脂蛋 白占 2 . 5% , 其它蛋白占 2 . 5%一3
12、. 5% l s 一7。 红细胞对环抱菌素的摄取和结合 随温度的下降而 增加 , 且在浓度为 35mg/L 时达饱 和 ; 而脂蛋 白对环泡菌素 的结合在 0 . 02 5 一 3 . 8mg/L 浓度 范围内随温度而下降 l s 。 环抱 菌素具 有高的组织结合率 , 剂量 的大 部分分 布在血液以外 , 具 有大的表观 分布容积( 4 SL/ kg) , 且随体重不同而不 同 。 儿童分 布容积明显增加 l 一2 ,。 人 体尸解表明 , 环抱菌素广泛分布于各种组织中 , 在富含 白细胞 的器 官中(如胸腺 、 脾 、 淋巴结 、 骨髓)以及在脂 肪和脂肪性器官 中(如肝 、 胰 、 肾
13、、 肾上腺 、 甲状腺 、 唾液 腺 、 肺 、 皮肤) , 组织浓度均高于血中浓度的 1 0倍 。 大部 分上述器官含有浓度相 对高 的一种特殊蛋 白亲环 抱菌素蛋 白(c ydo s ph i l in ) , 环抱菌素在细胞内与该蛋白 结合 . 亲环泡 菌素蛋白在T细胞活化初期有可能起着 一种重要 的细胞生理学作用 。 最近研 究表明环抱菌素 使组织中的亲环抱 菌素蛋白的量增加卿 。 环抱 菌 素口服和静注的药动学模型 , 通常用二室 模型来描述 , 而且大多数研究都依赖这种模型 。 但二室 模型并不能解释环抱菌素在血浆和红 细胞 中的快 速分 布 , 这种分布通常在 1 0 mi n内
14、完成 。 B ema re gg i等建立 了动物环抱菌素生理模型 . 该模型涉及1 4种组织和 2 个血液室 。 动物数据提示在该 药的药动学特性中 , 环抱 菌素在脂肪 中的分配是 一个重要的参数 z s 。 3 代谢和消除 环泡菌素由细胞色素P . 5。 IA 酶系统代谢 , 产生经 . 5 8 . 化 、 去甲基 、 环化 , 但母环结构不变 。 该过程主要发生在 肝脏 , 但 口服后也观察到 一些肝前 、 系统前 代谢山 , 25。 目前已发现有 3 0种代谢产 物 。 但活性 最强的代谢物 , 其活性 仅为环抱菌素的1 0 %2 0 %嘟 , 7, 且代谢物 的 毒性 很低 l s
15、 。 环抱菌素清 除率 为 0 . 3 8一3 L/( k g h) , 差 别 很 大 l j 。 儿童清除快 , 肝损 害者及血清低密度脂蛋白水平 降低 的病人清除速 度降低 , 而 且中老年人降低的可能 性 大 . 环抱菌素在组织中的清除遵循线性动力学 , 在血 中表观消除半衰 期为1 9 h , 但由于广泛 的组织分布 , 实 际的半衰期超过 z4h, o。 Bryn skov 发现稳态 的消除半 衰期 由单剂量的平均 7 . gh 增加为1 1 . g h 。 剂量的 9 0%以上从胆 汁排泄 , 其中 1%为原型;6%从尿中排 泄 , 其 中仅 0 . 1%为原型药物 。 4 年龄
16、和疾病对药动学的影响 环抱菌素的代谢与年龄有关 。 儿童较成年人清 除 率增加约 1 . 5一2 . 5 倍 , 半衰期缩短 z 0 。 儿童的吸收低 , 但分布容积大 , 因此需要增加剂量 。 这 可能是因脂蛋 白 水平与年龄相关所致 。 健康受试者较器官移植病人 , 其分布容积 、 清 除率 以及半 衰 期均 略有降低 , 免疫调 节病人(除肝病患者 外)与此相似 l s 。 病人胆红素或A LT水平增加者 , 给药 间隔时间应增加 。 发育不 良性贫血病人 , 由于 环抱菌素 在血细胞中分布减少 , 以及肠道炎症使吸收降低 , 都会 导致药动学改变 。 患有高脂蛋 白血症病人 , 组织分布降 低 , 从而需要增加剂量娜 。 环抱菌素是脂溶性药物 , 主 要靠胆汁或胆盐吸收 , 肝病患者 由于缺乏胆汁或胆盐 , 生物利用度降低 。 肝硬化病人 , 较骨髓 、 肾 、 肝 移植病 人 , 清
