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1、1 环境微生物的监测环境微生物的监测环境微生物的监测环境微生物的监测环境微生物的监测环境微生物的监测环境微生物的监测环境微生物的监测 基本看法及检查中考虑的要点基本看法及检查中考虑的要点基本看法及检查中考虑的要点基本看法及检查中考虑的要点基本看法及检查中考虑的要点基本看法及检查中考虑的要点基本看法及检查中考虑的要点基本看法及检查中考虑的要点 Dr. Bettina LangeDr. Bettina Lange MicrobiologistMicrobiologist, , HeadHead of of ParenteralsParenterals BSPBSP- -PSPS- -PH SC L
2、EV LiquidaPH SC LEV Liquida 2 内容内容内容内容内容内容内容内容: : ?定义及范围定义及范围定义及范围定义及范围定义及范围定义及范围定义及范围定义及范围 ?测试方法测试方法测试方法测试方法测试方法测试方法测试方法测试方法 关于培养基关于培养基关于培养基关于培养基关于培养基关于培养基关于培养基关于培养基 : : 制备及质量控制制备及质量控制制备及质量控制制备及质量控制制备及质量控制制备及质量控制制备及质量控制制备及质量控制 ?微生物监测程序的基本要素微生物监测程序的基本要素微生物监测程序的基本要素微生物监测程序的基本要素（限度限度限度限度，频率频率频率频率，取样点取
3、样点取样点取样点）微生物监测程序的基本要素微生物监测程序的基本要素微生物监测程序的基本要素微生物监测程序的基本要素（限度限度限度限度，频率频率频率频率，取样点取样点取样点取样点） ?结果的判读结果的判读结果的判读结果的判读结果的判读结果的判读结果的判读结果的判读 ?偏离值的处理偏离值的处理偏离值的处理偏离值的处理偏离值的处理偏离值的处理偏离值的处理偏离值的处理 3 定义和范围定义和范围定义和范围定义和范围 微生物监测是为了证实 医药产品的生产环境（厂房，设备，人员）满足 微生物方面的要求（包括静态及动态） 并且所建立的清洁和消毒措施是有效的 4 定义和范围定义和范围定义和范围定义和范围 目标目
4、标目标目标: 终产品符合相关的微生物方面的要求终产品符合相关的微生物方面的要求终产品符合相关的微生物方面的要求终产品符合相关的微生物方面的要求 微生物监测应能够确保及时检出对于正常操作状 态的偏差和变化趋势，以确保及时采取校正措施 . 5 微生物监测微生物监测微生物监测微生物监测 - 测试参数测试参数测试参数测试参数 - 微生物计数微生物计数微生物计数微生物计数: ?空气空气空气空气 ?表面表面表面表面 ?人员卫生人员卫生人员卫生人员卫生 ?消毒剂消毒剂消毒剂消毒剂 ?接触产品的气体接触产品的气体接触产品的气体接触产品的气体( 压缩空气压缩空气压缩空气压缩空气,氮气氮气氮气氮气) 官方要求见官
5、方要求见官方要求见官方要求见 欧洲欧洲欧洲欧洲GMP-指南指南指南指南, 附录附录附录附录I, Ph. Eur., USP 及及及及 FDA 无菌工艺指南无菌工艺指南无菌工艺指南无菌工艺指南（European GMP-Guide, Annex I, Ph. Eur., USP and FDA aseptic guide） 6 通常: 微生物在测试过程中需要在培养基上加以培养，因为到目前为 止只有培养法是经过确认的。 因此: ?培养基质量是关键的 (配制,灭菌, 运输, 贮存) ?培养基必须能支持广谱的微生物的生长 ?用于霉菌/酵母菌及指示微生物培养的特殊培养基必须具 有选择性 微生物监测微生物
6、监测微生物监测微生物监测 - 测试参数测试参数测试参数测试参数 - 7 关于培养基制备及其质量控制的介绍关于培养基制备及其质量控制的介绍关于培养基制备及其质量控制的介绍关于培养基制备及其质量控制的介绍 1.制备或购买制备好的培养基 2.培养基的贮存 3.质量控制实验 培养基质量的可靠性是获得可靠分析结果的关键培养基质量的可靠性是获得可靠分析结果的关键培养基质量的可靠性是获得可靠分析结果的关键培养基质量的可靠性是获得可靠分析结果的关键！ 培养基相当于微生物试验人员的培养基相当于微生物试验人员的培养基相当于微生物试验人员的培养基相当于微生物试验人员的“分析仪器分析仪器分析仪器分析仪器”！ 因此，该
7、问题越来越引起官方的重视！ 培养基包含一些敏感的动植物来源的原料 8 来自不同供应商的EE-肉汤培养基的外观 Oxoid Becton Dickinson MerckSifin 9 培养基的制备培养基的制备培养基的制备培养基的制备 ? 按照高标准制备高质量的微生物生长用培养基是关键按照高标准制备高质量的微生物生长用培养基是关键 . . ? 整个监测程序的效果取决于此整个监测程序的效果取决于此 . . ? 如果没有首先检查培养基制备如果没有首先检查培养基制备 , , 而只检查监测数据的话没有而只检查监测数据的话没有 太大的效果太大的效果 . . 10 ?选择正确的培养基选择正确的培养基选择正确的
8、培养基选择正确的培养基/成份成份成份成份(要求见药典要求见药典要求见药典要求见药典） ?制造商的制备说明制造商的制备说明制造商的制备说明制造商的制备说明(添加剂添加剂添加剂添加剂, pH-值值值值,灭菌方式灭菌方式灭菌方式灭菌方式） ?水的质量水的质量水的质量水的质量(大多数情况下用纯水大多数情况下用纯水大多数情况下用纯水大多数情况下用纯水） ?精确称量精确称量精确称量精确称量(使用校准的天平使用校准的天平使用校准的天平使用校准的天平）, 记录称重包括用水体积记录称重包括用水体积记录称重包括用水体积记录称重包括用水体积 ?清洁的容器及工具清洁的容器及工具清洁的容器及工具清洁的容器及工具(清洁的
9、玻璃器皿清洁的玻璃器皿清洁的玻璃器皿清洁的玻璃器皿!) ?灭菌前要完全溶解灭菌前要完全溶解灭菌前要完全溶解灭菌前要完全溶解(如果需要可加热如果需要可加热如果需要可加热如果需要可加热） ?在灭菌前后控制在灭菌前后控制在灭菌前后控制在灭菌前后控制PH值值值值 使用脱水培养基制备培养基使用脱水培养基制备培养基使用脱水培养基制备培养基使用脱水培养基制备培养基: 11 ?在制造商提供的或用户自己验证过的参数范围内在制造商提供的或用户自己验证过的参数范围内在制造商提供的或用户自己验证过的参数范围内在制造商提供的或用户自己验证过的参数范围内(灭菌参数的灭菌参数的灭菌参数的灭菌参数的 验证通过灭菌和促生长试验
10、进行验证通过灭菌和促生长试验进行验证通过灭菌和促生长试验进行验证通过灭菌和促生长试验进行） ?灭菌程序需要进行验证灭菌程序需要进行验证灭菌程序需要进行验证灭菌程序需要进行验证( 注意注意注意注意:装载形式装载形式装载形式装载形式, 培养基体积培养基体积培养基体积培养基体积, 加热及加热及加热及加热及 冷却周期冷却周期冷却周期冷却周期） ?考虑培养基的灭菌需求考虑培养基的灭菌需求考虑培养基的灭菌需求考虑培养基的灭菌需求(SAL) 放止因过热造成培养基降解的放止因过热造成培养基降解的放止因过热造成培养基降解的放止因过热造成培养基降解的 倾向倾向倾向倾向 由于不恰当的加热由于不恰当的加热由于不恰当的
11、加热由于不恰当的加热, 造成的培养基破坏有造成的培养基破坏有造成的培养基破坏有造成的培养基破坏有: ?颜色变化颜色变化颜色变化颜色变化(Maillard反应反应反应反应) ?澄清度变差澄清度变差澄清度变差澄清度变差 ?凝胶强度变化凝胶强度变化凝胶强度变化凝胶强度变化(琼脂培养基琼脂培养基琼脂培养基琼脂培养基) ?pH值漂移值漂移值漂移值漂移 培养基的灭菌培养基的灭菌培养基的灭菌培养基的灭菌 12 ?温度的控制和失水温度的控制和失水温度的控制和失水温度的控制和失水程度程度程度程度的最小化的最小化的最小化的最小化 ?避光避光避光避光 ?在不同贮存条件下生命周期的验证在不同贮存条件下生命周期的验证在
12、不同贮存条件下生命周期的验证在不同贮存条件下生命周期的验证 ?在每个容器上贴签在每个容器上贴签在每个容器上贴签在每个容器上贴签( 名称名称名称名称,批号批号批号批号, 有效期等有效期等有效期等有效期等) ?每瓶固体培养基只能在受控条件下再熔化一次每瓶固体培养基只能在受控条件下再熔化一次每瓶固体培养基只能在受控条件下再熔化一次每瓶固体培养基只能在受控条件下再熔化一次 培养基的运输和贮存培养基的运输和贮存培养基的运输和贮存培养基的运输和贮存 13 ? 如用于监测洁净级别为如用于监测洁净级别为如用于监测洁净级别为如用于监测洁净级别为A/B的区域的培养基的区域的培养基的区域的培养基的区域的培养基 ?
13、必须为终端灭菌的必须为终端灭菌的必须为终端灭菌的必须为终端灭菌的(如采用如采用如采用如采用-射线灭菌射线灭菌射线灭菌射线灭菌) ? 双层包装双层包装双层包装双层包装 ? 或或或或: ? 在使用前在使用前在使用前在使用前100 % 目检目检目检目检 在关键区域使用培养基的特殊要求在关键区域使用培养基的特殊要求在关键区域使用培养基的特殊要求在关键区域使用培养基的特殊要求 14 原料的质量稳定性及正确的制备方法是培养基质量的关键原料的质量稳定性及正确的制备方法是培养基质量的关键原料的质量稳定性及正确的制备方法是培养基质量的关键原料的质量稳定性及正确的制备方法是培养基质量的关键！ 需要进行的测试需要进
14、行的测试需要进行的测试需要进行的测试: ? 对于商业制备好的培养基: 购入的每批进行测试 ? 经过验证的培养基的内部制备: 至少每批脱水培养基（按照用途确定） ? 促生长试验 ( 药典要求的试验菌及设施指定微生物) ? pH值 ? 成分按照供应商的证书 如果生长试验不合格如果生长试验不合格如果生长试验不合格如果生长试验不合格, 要进行失败调查要进行失败调查要进行失败调查要进行失败调查、评估评估评估评估， 并且采取适当的纠正与并且采取适当的纠正与并且采取适当的纠正与并且采取适当的纠正与 预防措施预防措施预防措施预防措施！ 培养基的质量控制培养基的质量控制培养基的质量控制培养基的质量控制 15 生
15、长力生长力生长力生长力 / 促生长试验促生长试验促生长试验促生长试验 ? 测试结果不能用作不良培养基制备行为测试结果不能用作不良培养基制备行为测试结果不能用作不良培养基制备行为测试结果不能用作不良培养基制备行为、或使用不恰当或使用不恰当或使用不恰当或使用不恰当 的培养基的借口的培养基的借口的培养基的借口的培养基的借口。 ? 试验使用的是非常健康强壮的试验室用菌株试验使用的是非常健康强壮的试验室用菌株试验使用的是非常健康强壮的试验室用菌株试验使用的是非常健康强壮的试验室用菌株，这样的菌这样的菌这样的菌这样的菌 株在质量不好或不合适的培养基上也能生长株在质量不好或不合适的培养基上也能生长株在质量不
16、好或不合适的培养基上也能生长株在质量不好或不合适的培养基上也能生长 ? 在环境中有损伤的细胞在环境中有损伤的细胞在环境中有损伤的细胞在环境中有损伤的细胞，只能在高质量的培养基上恢复只能在高质量的培养基上恢复只能在高质量的培养基上恢复只能在高质量的培养基上恢复 和生长和生长和生长和生长 16 不良测试行为不良测试行为不良测试行为不良测试行为 或为什么得到的是“0” 结果? ? 在所有的微生物监测中很容易得到在所有的微生物监测中很容易得到在所有的微生物监测中很容易得到在所有的微生物监测中很容易得到“0”结果结果结果结果 ? 如果看到的是许多整页的如果看到的是许多整页的如果看到的是许多整页的如果看到的是许多整页的“0”结果结果结果结果，应该令你感到警觉应该令你感到警觉应该令你感到警觉应该令你感到警觉 而不是满意而不是满意而不是满意而不是满意 17 ?在官方指导原则中在官方指导原则中在官方指
