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1、1,第三章,药物效应动力学 Pharmacodynamics,2,第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs,第三章,3,血管收缩 心率加快 血压升高,NE,-R,一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect),药物作用: 对机体细胞的初始作用 特异性 (Specificity)：构型、电荷、分子大小,药理效应：引起的机体反应 兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低,4,阿托品 M,Glands Eye Smooth muscle Heart Blood vessel
2、 CNS,选 择 性,(Selectivity),(Atropine),5,药物作用,副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应,对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗,二、治疗作用和不良反应,(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),6,治疗剂量出现的与治疗无关的作用,1. 副反应 (Side reaction),7,8,2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 慢性毒性 (Chronic tox
3、icity) 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis),9,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,3. 后遗效应（After effect） 停药后残留药物引起的生物效应,10,4. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重 也称回跃反应 (Rebound reaction),长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,11,5. 变态反应（Allergy）,仅见于少数特异质病人， 很小量即可引起。,12,6. 特异质反应 （idiosyncrasy）
4、特异质病人对某种药物反应异常增高,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷 酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺 后可致溶血,13,14,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,15,第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship,第三章,16,量效曲线（Dose response curve）,17,变异性(variability),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,18,效能(maximum efficacy),药物浓度,效应强度,19,20,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,21,半数有效量（ED50） 引起50%动物出现阳性反应 的药物剂
5、量。,半数致死量（LD50） 引起50%动物死亡的药物剂 量,22,Some Acute Oral LD50 Values Category Dose Species Chemical (mg/kg body weight) Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic 10 000 Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900 Rat 氯化钠 750 Rat 阿托品 500 Highly toxic 250 Rat 胺甲萘(杀虫药) 50 Extremely toxic 13 Rat 对硫磷(杀虫药) 5 Supertox
6、ic 3 Rat 华法林 0.4 Duck 黄曲霉素B1,23,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,24,？,药物的治疗指数大安全还是小安全？,25,安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。 治疗窗(Therapeutic Window) 介于最小中毒浓度和最小有效浓度之间的血药浓度。适应多数人，少数可有毒性或无效。,26,27,第 三 节 药物作用机制 Mechanisms of Drug Action,第三章,28,改变理化条件 影响细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢
7、 影响免疫功能 非特异性作用 作用于受体 大多数药物的作用机制,药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,29,第 四 节 药物与受体 Interaction of Drug and Receptor,第三章,30,Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect,Definition of Receptor,任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子,一、受体概念,31,Drug binding to receptor,D + R,D-R Complex,Response,32,内源性配体,二、受
8、体的特性,药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）,Receptor,药物,33,高敏感性（Sensitivity）：配体分子含量极微 (10fmol/1mg组织) 高特异性（Specificity）：空间构型和光学构象 可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换 多样性（Multiple-variation）:同一受体由于分
9、 布的器官不同，产生的效应也不同。,mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18),34,三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E,受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,35,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D = 0,效应为,0,D,K,D,DR / R,T,= 100%,达最大效应,DR / R,T,= 50%,即,EC,50,时，,K,D,= D,36,亲和力 (
10、Affinity),37,100% 0,内在活性 (Intrinsic activity, ),38,药物要发生药物的兴奋作用必须满足 两个条件： 1 对受体有一定的亲和力 2 具有一定的内在活性,39,激动药（Agonist） = 100 部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist） = 0,四、作用于受体的药物分类,40,拮抗药 （Antagonist）的分类： 1 竞争性拮抗药(Competitive antagonist) 2 非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antago
11、nist),41,降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药 (Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,42,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,43,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,对数浓度（激动药 ）,效应（%）,44,加入A剂量的激动剂，产生B程度的反应。然后加入一定量的拮抗药，再加入A剂量的激动剂，使之再产生B程度的反应。那么所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数就是pA2。 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强
12、,拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist,45,非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax,46,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,47,机制： 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响,48,储备受体 (Spare re
13、ceptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体 酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应 意义：提高激动药的敏感性,49,Spare receptors (receptor reserve),MAX,50,五、受体类型 (Receptor classes),1. ligand gated ion channels (ionotropic) 2. Intracellular receptors 3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyro
14、sine kinase activity,门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G 蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),51,1. 门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,52,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,53,2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与,54,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部
15、分有G蛋白结合区,55,G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP,56,3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,57,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,58,4. 细胞内受体 （Intracellular Rec
16、eptor）,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,59,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,60,六、第二信使 (Second Messengers) 细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,61,1. cAMP,3. Calcium & Phosphoinositides（磷酸肌醇),Well-Established Second Messengers,2. cGMP,62,促滤泡素,黄体生成素,促甲状腺素,甲状旁腺素,63,thyrotropin-releasing-hormone,酶,64,脱敏(de
