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1、第35章 喹诺酮类 、磺胺类 与其他合成抗菌药物,一、概述 喹诺酮类 ：为人工合成抗菌药。人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。,第一节 喹诺酮类,一、喹诺酮类药物 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代 均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。 诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星,抗菌机制,(1) 靶酶为DNA回旋酶和拓扑异构酶,干扰DNA复制,(2)改变细胞壁
2、成分 自溶酶,A亚单位DNA链断裂与重接; B亚单位能量转换，ATP水解 喹诺酮类作用靶点为DNA回旋酶,1 解链 DNA的复制需要解链，解链沿着相同轴的反向旋转，但是由于速度快，造成下游打结，此时在DAN回旋酶的作用下，在将要打结或已打结处切口，下段DNA穿过切口并做一定程度旋转，把结打开， 然后复位连接，复制继续 正超螺旋转变为负超螺旋结构：DNA回旋酶在其A亚基作用下，使DNA正超螺旋中双链断裂，形成缺口，再在亚基B及ATP参与下断裂，再连接成负超螺旋结构，这种螺旋比正超螺旋结构有更好的 模板作用，更利于DNA复制。,喹诺酮类选择性抑制DNA回旋酶A亚单位的切割和封口活性，同时也阻断拓扑
3、异构酶IV的解旋活性，阻碍细菌DNA合成，导致细菌死亡而呈杀菌作用,3.耐药性：,同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势 耐药机理： (1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 (2)细胞膜通透性降低 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓度降低 (3)主动排出机制,(四)临床应用,适用于敏感菌感染 1.泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等显效 2.肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3.呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 4.结核、伤寒 氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药） 5.绿脓 氧氟、左氧氟、环丙 6.其他 骨髓炎、关节感染
4、、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,(五)不良反应,1.胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。 2.中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。 3.过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。 4.其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用。,二、各种常用药物,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类，F为35%45%，血浓度较低，主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道
5、、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般。 环丙沙星（Ciprofloxacin） 是第三代体外抗菌活性最强的药物，F为6080%，仅比诺氟沙星高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药。,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸） F比诺氟沙星高1倍 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。 抗菌作用：对一般菌比诺氟沙星强。 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤
6、寒及抗TB杆菌第二线药。,左氧氟沙星（Levofloxacin） 1.为氧氟沙星的左旋异构体。 2.抗菌谱同氧氟沙星，作用强，抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）的2倍。 3.不良反应较少。 洛美沙星（Lomefloxacin） 特点：1.生物利用度高（90100%） 2.抗菌活性同氧氟沙星 3.t1/2长，存在PAE，1次/d 4.光敏反应发生率较高,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星） 特点：1.抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支原体、衣原体作用强 2.体内抗菌活性强，强于氧氟沙星、环丙沙星 3.生物利用度高（近100%） 4.t1/2长，1次/d 应用：与氧氟沙星相似，对厌氧菌，支原体
7、、衣原体感染有效，但对结核杆菌无效。,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星） 特点：1.抗菌活性及抗菌谱 (1)对G+菌作用强（葡萄球、链球强于环丙沙星），高浓度抑制MRSA (2)对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2.t1/2长（17.6 h），1次/d 3.应用 (1)敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 (2)支原体、衣原体感染 (3)第二线抗TB药 4.不良反应 光敏性皮炎，在该类药物中发生率高,第四代喹诺酮类 莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin） 特点：1.对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙沙星 2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星,第二
8、节、磺胺类药物（Sulfonamides）,该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑，鼠疫）,1.抗菌谱较广 2.某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒 3.使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点： 1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应 2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,优点：,(一)磺胺药的分类,1.用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/224 h ）： 磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2.用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用磺胺 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA
9、）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）,抗菌谱 较广，对多种G+和G-菌均有抑制作用。 最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜 炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌 属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有 抑制作用。 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,(三)抗菌作用原理,抑制二氢蝶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成. 磺胺的化学结构与细菌合成二氢蝶酸的前体物对氨苯甲酸（PABA）相似，二者竞争二氢蝶酸合成酶，使细菌合成二氢叶酸受阻，抑制DNA、蛋白质的合成，为抑菌药。,+,蝶啶,二氢蝶酸,二氢蝶酸合成酶,磺胺类,(四)临床应用,1.流脑 首选SD，次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2.呼吸道感染 选用
10、中、短效，如SD， SMZ+TMP 3.尿路感染 SIZ，SMZ+TMP 溃疡性结肠炎SASP 4.肠道感染 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP 5.外用 (1)创面感染（化脓、铜绿）、烧伤等选用SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）。,耐药性: 通过基因突变或质粒介导产生耐药性。 1 合成过量的PABA； 2 产生低亲和性的二氢蝶酸合酶； 3 降低膜的通透性； 4 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。 各磺胺药间有交叉耐药性,各种磺胺药的特点(自学),1.全身感染用药 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障，脑脊液浓
11、度可达血浆浓度的80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。,磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新诺明，半衰期 与甲氧苄啶(TMP)相近，约1012h，两药合用 血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液 中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于 大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。 2.肠道感染用药 柳氮磺吡啶（ SASP）口服吸收少，本身无 抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸 而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃 疡性结肠炎，长期服用易发生恶心，呕吐皮疹 及药热等反应。,3.外用磺胺药 磺胺米隆（SML，甲磺
12、灭脓） 抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。 对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。 能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面 上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于 烧伤和大面积创伤后感染。,不良反应及禁忌证,1.泌尿系统损害 2.过敏反应药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡； 3.血液系统反应长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小板减少症，再障； 4.神经系统反应头晕、乏力、失眠等； 5.消化道症状，肝损害。 新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用,第三节、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968),特点: 1.抗菌谱：与磺胺相似，较广 2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协
13、同增效，因其半衰期与SD和SMZ相近，故常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂 3.应用：本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病 4.不良反应： (1)大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少，巨幼红 细胞贫血 (2)动物实验可致畸、孕妇禁用,二、硝基呋喃类 (自学),本类药物作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大。 呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染。 呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病。 呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）,总结,喹诺酮类作用的靶酶 （）（） 磺胺类抑制（），甲氧卞啶抑制（）,
