门冬氨酸钾注射液(代甲)ppt

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1、,国家级3.1类新药 国内独家上市 门冬氨酸钾注射液,低钾血症与钾缺乏治疗新进展,住院患者的低钾血症发生率约为20%,其中最常见原因为胃肠道疾病及手术。尽管低钾血症中多数患者的血钾水平都在3.03.5 mmol/L之间,但仍有近25%的患者血钾低于3.0 mmol/L。,-2-,消化系统疾病引起低钾血症的因素 肝性脑病 肝肾综合征 昏迷的患者 消化道梗阻 频繁呕吐 严重腹泻，长期腹泻 使用泻药 胃肠引流,因此低钾血症成为临床非常常见的病理改变。,缺钾症与细胞内钾缺失,机体失钾时，动员细胞内钾这一“巨大的钾贮存池”，释放钾进入血循环池与组织间隙池以阻止血钾降低，细胞内钾外移达到 100-200m

2、mol时血钾浓度才开始降低。 血钾从4.5mmol/L 降低到3.5mmol/L，细 胞外液缺钾16mmol，机体总缺钾量已达 300mmol（主要为细胞内钾缺失），占 机体总贮存量的8-10%。,-3-,细胞内缺钾可增加患者乳酸酸中毒风险，是细胞损害的原因之一。,钾缺乏对细胞代谢的影响： 在体和离体动物实验证明：缺钾可抑制糖原和蛋白质合成，对葡萄糖的耐量降低。 低钾培养液可使兔脑片有氧代谢转化为无氧代谢。,-4-,动物实验证明： 缺钾时细胞内外发生离子交换。即细胞内K+逸出而细胞外Na+和H+进入细胞。缺钾比较严重时，细胞内Na+和H+的积聚可达到足以影响酶活性的程度。 有学者研究发现： 细

3、胞钾后造成细胞代谢障碍，导致大量自由脂肪酸及乳酸在细胞内堆积，使细胞膜的通透性增高，细胞内CK释放入血，使血清CK增高,缺钾症治疗的首要目的：,对于K+缺乏组织或即将进入K+缺乏状态的组织，使K+接近并进入组织细胞内或防止其从组织细胞内漏出。 血清钾水平在4.0-3.5mmol/L是钾缺乏的信号。 补钾治疗时，在血清钾显著上升前，钾耗竭的细胞必须重新补足钾。应促进钾 从细胞外转移至细胞内, 增加细胞膜N a+- K+ - ATP酶的活力, 促使细胞摄取钾, 降低细胞对钠离子的通透性,使细胞发生超极化, 由此促进钾在细胞内的被动蓄积力。,-5-,-6-,门冬氨酸盐的体内代谢；日本门冬氨酸盐研究会

4、研究报告集I：24-27 门冬氨酸钾小鼠腹腔注射后强制游泳实验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196 红细胞对钾的吸收对比试验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196 放射性门冬氨酸铷的血中动态研究；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集II：23-25 细胞内阳离子的补充；麻醉师（德国），（1987），36（1），26-23 静脉给钾引起的体内电解质变化 日本临床与研究 第47卷,门冬氨酸钾(Potassium aspartate, PA)是一种钾离子补充剂，在临床广泛使用。,门冬氨酸钾的药效既有钾离子的作用，又有门冬氨酸的生化作用，两者协同增效。,门冬氨酸钾是目前国际公认的唯

5、一理想的能量型补钾制剂：安全性高，可以大剂量给药；细胞内K+的保有量高；K+容易迅速被细胞摄取利用。,门冬氨酸钾是新型的能量型补钾制剂: 研究证实门冬氨酸对细胞的亲和力很强，可作为钾离子的载体（与Na+依赖性谷氨酸转运体系有关）并为钠钾泵提供能量，使K+迅速转运至细胞内，提高细胞内K+浓度。与氯化钾等无机盐相比，在体内的行为有明显差异,-7-,K+的跨膜转运是机体防止高钾血症的主要机制。,门冬氨酸钾：优化细胞能量代谢-同时作用于胞浆与线粒体,胞浆内-通过恢复细胞浆内钾浓度，活化相应酶系，促进丙酮酸向乙酰辅酶A转化 降低氧耗、抑制酸中毒 线粒体内-门冬氨酸提升线粒体琥铂酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的

6、活性，促进三羧酸循环及底物水平磷酸化，增加ATP生成,并节约氧耗。,门冬氨酸钾,-8-,门冬氨酸钾：能够提高肝细胞摄取、转化和排泄胆红素，降低转氨酶，并提高对血氨的解毒能力,门冬氨酸,门冬氨酸参与尿素循环，并为尿素合成提供能量,-9-,门冬氨酸钾：参与细胞内氨基酸与核酸的合成，加速受损细胞的自我修复和再生过程。,门冬氨酸 谷氨酸 谷氨酰胺 谷胱甘肽,嘌呤碱结构,嘧啶碱结构,腺嘌呤A、鸟嘌呤G 胞嘧啶C、胸腺嘧啶T,门冬氨酸钾参与细胞内氨基酸与核酸的合成，促进细胞三羧酸循环，优化细胞能量代谢，加速受损细胞的自我修复和再生过程。,-10-,门冬氨酸钾最新实验研究,门冬氨酸钾注射液与全静脉营养输液的

7、配伍稳定性考察,中国医科大学附属第一医院配液中心 徐雅洁教授 （投稿中）,- 12 -,方法：将配制好的各个处方溶液在室温及4下放置48h，分别于0、4、8、12、24、28、48h取样，观察外观并测定其pH值、渗透压及粒径分布的变化情况。,配制处方：参照医院静脉药物配置中心常用的TPN处方拟定6组配方进行实验，每组处方中平行4个处方，分别为原处方、等离子浓度的门冬氨酸钾处方、门冬氨酸钾最大量处方*1和氯化钾正常量门冬氨酸钾最大量处方*2，6组配制处方详见表1。,注：按照临床应用一价阳离子的总含量为130mmol/L计算1，*1为将氯化钾变成最大量的门冬氨酸钾，其他处方不变；*2为其他处方不变

8、，加入最大量的门冬氨酸钾。,测定方法：,室温和4下每组TPN液配制后分别于0、4、8、12、24、28、48h取样，观察外观并测定其pH值、渗透压和粒径分布的变化情况。,-14-,结 果：,溶液外观 ：六组实验中分别配制的TPN在4下放置48h溶液稳定，肉眼未见破乳、沉淀、变色等变化，室温下的样品在28h溶液稳定，但在48h处方1、3、4出现微量油滴。 pH值 ：各组TPN处方的pH值均为5.86.2，室温及4下放置48h均无明显变化。 渗透压 ：照中国药典方法测定，各组处方渗透压在室温及4下放置48h均无明显变化。 粒径分布和平均粒径 ：取表1中各组TPN样品，用纯净水稀释后用粒径分析仪测定

9、粒径分布，每个样品测定两次，考察平均粒径变化。结果随着时间的延长，平均粒径无明显变化，均在合格范围内。,-15-,讨 论,门冬氨酸钾注射液在临床上作为电解质补充剂，用于各种原因引起的低钾血症。 目前，临床上最常用于补钾的制剂为氯化钾，门冬氨酸钾为有机钾，与氯化钾相比不含氯离子，对机体内氯离子平衡无干扰，可用来解决高氯的低钾血症病人的补钾问题。 门冬氨酸钾在人体内具有跨细胞膜主动转运能力，直接补充细胞内钾，提高了药品的临床疗效，降低了副作用。,-16-,门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化及细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影响,上海交通大学附属第一人民医院消化科 上海交通大学医学院附属仁济医院消

10、化科 上海南京军区肝病中心 发表于2012年4月第17卷第4期肝脏杂志 后续研究国内已完成，现国际投稿翻译中 德国部分研究进行中,本课题由国家科技部“十二五”科技重大专项基金资助：No. 2012ZX09401-004,曾民德教授、陆伦根教授、陈成伟将军,曾民德、 陆伦根等：门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化及细胞膜Na+K+-ATP酶活性的影响，肝脏 2012年 4月 第17卷 第4期 论著,-17-,门冬氨酸钾明显促进K+进入细胞内，门冬氨酸钾组人和大鼠细胞内K+浓度均比空白组及KCL组升高（P005),人和大鼠肝细胞内钾离子浓度测定结果,-18-,门冬氨酸钾对细胞膜Na+-K+-ATP酶

11、活性有明显的促进效应，该酶活性的升高显然与门冬氨酸钾促进K+进入胞内和其成分门冬氨酸促进细胞内能量代谢有关,门冬氨酸钾和氯化钾分别对两株细胞胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影响,-19-,门冬氨酸钾促进K+ 进入细胞内，门冬氨酸可通过内质网、线粒体发挥能量代谢作用及ATP补充，减轻了细胞内质网应激，抑制内质网相关性细胞凋亡。,L02细胞空白组、软脂酸处理组、门冬氨酸钾干预组图片 图中软脂酸处理组24h时可见大量漂浮的死细胞，48h时已贴壁细胞呈斑片状死亡，软脂酸+门冬氨酸钾处理组在同时间点细胞死亡相对减少。,显微镜观察L02细胞超微结构,-20-,国内多中心临床研究,茅益民等 门冬氨酸钾注射液

12、治疗低钾血症的临床研究 中国实用内科杂志 2009,2,29(2),165-167 二期临床，门冬氨酸钾注射液治疗各种原因引起的低钾血症的多中心临床研究,本研究显示：门冬氨酸钾能够有效改善肝细胞损害所致的酶学改变，这种作用有可能与门冬氨酸建立和恢复正常的细胞稳态有关。,治疗前后肝功能改善情况比较,P值,P=0.0021 P=0.0001 P=0.0125 P=0.0117 P=0.0006,-21-,门冬氨酸钾注射液治疗价值：预防和治疗缺钾症的同时，改善细胞能量代谢、修复肝损害。作用于线粒体水平，降低细胞耗氧，对缺血性和非缺血性肝损伤均有益,轻度缺钾（血钾3.0-3.5mmol/L左右，或长时

13、间不能正常进食）患者，每日需补钾 量30-40mmol 中度缺钾（血钾2.5-3.0mmol左右）患者，每日需钾量50-70mmol， 重度度缺钾（血钾2.5mmol）患者，每日需补钾量80-100mmol， 也可以按照公式计算补钾量： 代甲（ml）=（4.5-实测血浆K+浓度）体重（kg） 0.4 采用静脉滴注：每500ml液体，可加入2支代甲，滴速每分钟不超过8ml 也可采取微量泵大静脉泵入：推荐30ml门冬氨酸钾+20ml液体，3-5小时泵入 对于特殊患者可通过鼻饲或口服 可与大部分药物安全配伍,代甲10ml/支，含门冬氨酸钾1.712g，含钾离子0.39g，10mmol 10%氯化钾1

14、0ml/支，含氯化钾1g，含钾离子0.52g，13.3mmol 4支门冬氨酸钾与3支KCl含钾量相当,-22-,门冬氨酸钾注射液与 门冬氨酸钾镁注射液的比较,药品不良反应信息通报（第50期） 警惕门冬氨酸钾镁注射剂的严重过敏反应,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，门冬氨酸钾镁注射剂的安全性问题比较突出，严重过敏反应病例较多，主要不良反应表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难等。存在超适应症及超剂量用药现象。 游离Mg2+过高易发生过敏反应，而且游离的Mg2+抑制NCX正向转运Ca2+的作用，加重因细胞内Ca2+超载而引起的损伤。 相关建议 门冬氨酸钾镁注射剂易发生过敏反应。在给药

15、期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药或给予适当的救治措施。,-23-,含钾量不同 门冬氨酸钾注射液 10ml含K+10mmol，有效成分全部为L-门冬氨酸钾，药理活性高于消旋体。 门冬氨酸钾镁10ml含K+2.92mmol。由DL-门冬氨酸合成。文献报导 D-门冬氨酸钾具有神经毒作用，临床会引起副作用发生率的增加。 临床应用最大安全使用剂量不同 门冬氨酸钾注射液临床最大安全使用剂量是门冬氨酸钾镁注射液的17倍 门冬氨酸钾镁作为钾离子、镁离子的复方制剂，其钾、镁离子的比例不符合人体生理需求（人体钾镁离子的比值为6:1），在使用其补钾时有可能造成患者的血浆镁离子增高，引起患者神经肌

16、肉系统症状：嗜睡、腱反射减弱或消失、肠麻痹以及呼吸功能抑制等一系列危险症状。,门冬氨酸钾注射液与 门冬氨酸钾镁注射液的比较,-24-,与传统补钾制剂KCl的比较,虽然补充氯化钾是纠正低钾血症最常用的办法， 但研究表明，在某些情况下，尽管持续低钾，补充的钾也会随尿排出，血钾并不升高。 这是因为KCl为无机钾，只能补充细胞外钾。需要细胞膜钠钾泵的耗能转运，才能进入细胞。 摄入的KCl约90%在4 h内可以从尿中排出。 KCl与代谢性酸中毒：K+主要存在于细胞内,K+缺乏亦以细胞内为主,因此,在纠正钾缺失的过程中几乎所有的K+都存留在细胞内。输注KCl的净效应是细胞外液的强阴离子(Cl-)潴留,而大部分强阳离子进入了细胞内。这使血浆和细胞外液的SD 下降，SD ( 为强离子差= 强阳离子 - 强阴离子 )降低引起代谢性酸中毒。 门冬氨酸钾注射液：具有国家专利，能量型有机钾，优化细胞能量代谢，主动补充细胞内钾，消除细胞肿胀，逆转细胞损伤