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1、华中科技大学 硕士学位论文 肠内营养对肝叶切除术后小肠糖异生影响研究 姓名：杨帆 申请学位级别：硕士 专业：肝胆外科 指导教师：郑启昌 20070501 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 1 肠内营养对肝叶切除术后小肠糖肠内营养对肝叶切除术后小肠糖 异生影响研究异生影响研究 华中科技大学同济医学院附属协和医院 肝胆外科 研 究 生 杨 帆 导 师 郑启昌 教授 中文摘要中文摘要 背景：背景：肝部分（叶）切除术是肝癌治疗的主要手段。随着手术操作技术、围手术期管 理水平的提高，肝癌根治性切除率较过去有了很大提高。但术后发生肝功能不全的风
2、 险依然存在。肠内营养被认为是一种相对于肠外营养更有利于术后肝功能恢复的营养 方式1。但现有的研究仅停留在相对于其它营养方式，肠内营养在疗效上的优势，而 对其具体机制研究则主要集中于其对肠道粘膜的保护作用上。研究认为，肠内营养通 过为肠粘膜提供营养物质而对其产生保护作用，从而维持了肠道粘膜屏障的完整，减 少了由肠道吸收的有害物质对肝脏的损害。然而事实仅仅如此吗？在小肠中存在着糖 异生酶系表达之后，现在认为小肠，和肝脏一样，也是体内糖代谢主要器官。有研究 发现在长期禁食时，小肠对体内血糖的贡献要占到同一时刻总量的 1/3。我们有理由 相信在肝脏受到手术创伤以及缺血再灌注损伤后，小肠糖异生应该能够
3、在维持体内糖 代谢稳定方面发挥更大的作用，从而有利于肝脏再生、肝功能恢复。 目的： 目的：研究肝部分切除术后肠内营养对小肠糖异生的影响，并探讨肠内营养通过促进 小肠糖异生从而有利于术后肝功能恢复的意义。 方法：方法：选择左叶肝癌病例 48 例并随机分为三组（A 组、B 组和空白组） ；再选择右叶 肝癌病例 16 例为 C 组；选择门脉高压并脾亢病例 16 例为 D 组。检测各组病例在不同 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 2 术后营养支持方式下血糖、C 肽水平，并绘制各组血糖、C 肽变化曲线图，计算 A、B 组曲线下面积（AUCAU
4、C） 。 结果：结果：空白组经肠道输入生理盐水后，血糖、C 肽水平维持在与空腹状态相似水平上 下波动，故未计算其 AUCAUC。A 组病例在改变碳水化合物输入途径（由肠外改为肠内方 式）但维持其它成分（氨基酸）输入方式不变后，比较两次血糖、C 肽 AUCAUC 后发现无 显著性差异（P0.05） ；而 B 组病例仅改变氨基酸输入方式（由肠外改为肠内方式） 后，前后血糖 AUCAUC 提高了 10.77%（P0.05） 2.2 各组病例术中置放空肠造瘘管 病例于术中在空肠上段行空肠穿刺造口放置 Flocare 可裂式空肠造口管（荷兰 Nureicia 公司制造） ，头端放置于十二指肠悬韧带远端
5、25cm，营养管方向应顺肠道方 向走行放置，以免打折致营养管不通，影响术后肠内营养支持。 2.3 营养支持方式 术后第 1 天进行全肠外营养，并于当日 12 时结束。术后第 2 天清晨 6 am（处于 空腹状态）A、B、C、D 组开始营养支持实验。营养方案 I：使用肠外营养制剂，其 中含葡萄糖 11g，氨基酸 2.5g（11.4%乐凡命） ，总热量 57.6Kcal，总容量 60ml 由输液 泵经静脉途径恒速输入。方案 II：20%葡萄糖液 55ml（含葡萄糖 11g） ，稀释至 60ml 由营养泵经空肠造瘘管输入。同时给予肠外营养（不含葡萄糖） ，其中含氨基酸 2.5g （11.4%乐凡命）
6、 ，稀释至 60ml 由输液泵经静脉途径恒速输入。肠内、外总热量约为 60 Kcal。方案 III（EN） ：选用百普素（粉剂，荷兰 Nutricia）15g（糖水化合物：11 g， 蛋白质：2.37 g）总热量 59.5 Kcal，稀释至 60ml 由营养泵经空肠造瘘管输入。各营养 方案均持续 2 小时且不使用胰岛素。A 组先后按方案 I 和方案 II 进行营养支持，期间 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 9 间隔 10 小时。B、C、D 组病例先后进行方案 II 和方案 III ，也间隔 10 小时。而空白 组在术后第 2 天行
7、生理盐水持续肠内输入（持续 2 小时） 。选用不影响血糖水平的抗 生素、护肝药物在实验间期使用，不用葡萄糖溶液。 3 指标检测与方法 3.1 营养支持过程血液标本采集 A、B 和空白组病例在实验第 0min 由肘前静脉（静脉注射在另一侧）留置套管针 负压采血 9ml，其中 6ml 用于检测肾功能，余下 3ml 用于检测血糖、C 肽水平。随后 在第 2、4、8、20min 各采血 3ml，之后 1 次/15min，至营养支持结束后第 180min， 共采血 24 次。在 3ml 血液样本中，2ml 血液经离心分离出血清，在-20低温下保存； 1ml 血液用于检测随机血糖。 3.2 肾功能、C 肽
8、、随机血糖和空腹胰岛素测定 空腹静脉血 6ml，10%EDTA 20l 抗凝，COBAS 型全自动生化分析仪（瑞士）测 定肾功能。肾功能检测指标：尿素氮（BUN） 、血肌酐（Scr） 、尿酸（UA） 。血清标 本采用 RIA 法检测血清空腹胰岛素、 C 肽水平， 试剂盒购自美国 DPC 公司； XH-6010 型自动放射免疫分析计数仪测定；随机血糖测定采用葡萄糖氧化酶法。以上检测均按 说明书操作。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 10 4 统计学处理 根据不同时点各病例血糖、C 肽水平平均值绘制曲线图，用不规则梯形法计算血 糖、C
9、 肽曲线下面积（Area under curve，AUC）衡量总量23。所得血糖、C 肽 AUC 经 取平方根（AUC ）处理使之为正态分布。各组平均血糖AUC 、C 肽AUC 用曲线 下面积均数士标准差(x s)表示（下文不作特别说明时均以 AUC 表示AUC ， AUCI 、 AUCII 、 AUCIII分别为各病例接受方案 I、 II 和 III 时计算得到的曲线下面积） 。 A、B 组内自身对照比较在不同营养方案情况下各组病例平均血糖、C 肽曲线下面积。 B、C、D 组前后两次营养支持过程中血糖 AUC 变化幅度按照公式（AUCIII/ AUCII） 1100%计算。A、B 组组内自身
10、对照比较统计学处理采用 t 检验， 值取 0.05。B、 C、 D 组组间及两两比较采用秩和检验法(H 检验， Kruskal and Willis 法)， 值取 0.05。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 11 结结 果果 1、各组（AD 及空白组）肾功能生化指标检测表明肾滤过、清除功能正常。 2、A、B、C 和 D 组病例（共 64 例）对各自营养制剂耐受良好，未发生因严重 并发症而退出实验者。其中，16 例（16/64）患者出现轻度腹胀；11 例（11/64）出现 燥热，体温0.05） 。根据各组病例血清血糖（PG） 、C
11、肽值绘制曲线图，并 计算曲线下面积（AUC） 。实验中空白组病例各时点平均血糖、C 肽水平未发生显著 改变，分别波动于（4.323.49mmol/L）和（11791050pmol/L）之间，故未计算 AUC。 A、 B 组病例空腹时 （第 0min） 基础 C 肽水平较高 （见图图 2a、 b） ， 空腹血糖 （第 0 min） 正常（见图图 1a、b） ；血糖水平升高后 C 肽分泌量能很快上升。说明体内存在胰岛素 抵抗和高胰岛素血症，但此时胰腺细胞分泌能力尚在代偿范围。A 组在改变营养方 式（方案 I 改为方案 II）后平均血糖、C 肽 AUC 无显著性改变（P0.05，P0.05） ； 但
12、方案 I 时血糖上升较方案 II 快，见图图 1a；方案 II 胰岛素峰前分泌速率快于方案 I， 分泌峰值提前，见图图 2a。B 组病例不同营养方案时平均血糖 AUC 比较，PG-AUCIII 较 PG-AUCII增加 10.77%，有显著性差异（P0.05） 5、 C、D 组接受与 B 组相同的营养方案后，分别测得各病例前后两次血糖水平 变化曲线，计算 AUC（PG-AUCIII、PG-AUCII） 。按照 （AUCIII/ AUCII）1100% 计算 B、 C、 D 组各病例血糖变化幅度数值， 见表表 3。 采用 H 检验和2比较法， H= 19.7 20.05, 2=5.99（PBD）
13、 。各组病例接受相同营养方 案后计算血糖 AUC 变化幅度显示 C 组大于 B 组，D 组最小（见表表 3） 。结果说明，C 组病例体内小肠糖异生作用最明显，B 组其次而 D 组最弱（小肠糖异生：CBD） 。 而术后胰岛素敏感指数检测结果显示，各组胰岛素敏感性并无显著性差异( IS： C=B=D)。小肠糖异生对于体内血糖水平影响的变化趋势与胰岛素敏感性变化趋势无 明显相关性，而与肝损伤程度变化趋势相关，说明胰岛素抵抗和（或）高血清胰岛素 水平对于术后小肠糖异生的变化可能不起主要作用，而肝损伤程度可能与其相关。肝 损伤越大术后小肠糖异生作用就越明显，其对术后残肝功能代偿的帮助可能越大。这 一结果
14、也提示，小肠糖异生的调节机制可能和肝糖异生不同。Amandine G. S. 等36发 现， 肝和小肠的糖异生都要受到 cAMP 水平的调节。但当将小肠和肝细胞中的葡萄 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 20 糖-6-磷酸酶（Glc6Pase）基因转录调控系统cAMP 依赖性蛋白激酶系统（PKA） 进行比较时，却发现 cAMP 应答元件结合调节蛋白（cAMP response element binding modulator, CREM）只特意性地对小肠葡萄糖-6-磷酸酶基因转录起作用。 此外，本研究还发现接受不同（开腹）手术患者
15、之间术后胰岛素敏感性不存在明 显差异。与此相似的是，国外学者 Foss A.25报道将两组小鼠分别接受肝部分切除术 和伪手术（sham-operated controls）后，两组胰岛素敏感性并无差异。然而也有研究 发现39，肝硬化患者中普遍存在胰岛素抵抗现象（或胰岛素敏感性下降） ，而且随肝 硬化程度加重，肝功能逐步下降，胰岛素敏感性也不断下降，因而认为胰岛素抵抗或 胰岛素敏感性和肝功能损害程度直接相关。但在本研究中，B、C、D 组病例之间术后 肝功能损害的差异是明显的，而术后各组胰岛素敏感指数之间却不存在显著性差异。 这提示我们，肝功能损害加重可能并不是肝硬化术后胰岛素抵抗水平增高的唯一因
16、 素。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 21 总总 结结 综上所述，肝硬化部分切除术后体内存在着小肠糖异生；肠内营养方式可促进小 肠糖异生，并可通过其发挥保护肠粘膜的作用；小肠糖异生有促进残肝功能代偿的作 用，且随着肝损伤程度的增加其作用越显著；由于手术应激导致的胰岛素抵抗即胰岛 素水平升高并不能对小肠糖异生过程产生明显的抑制作用。此外，本研究还发现肝硬 化肝脏切除术术后胰岛素抵抗水平与其它腹部手术相比无明显差异，提示肝功能损害 加重可能并不是肝硬化术后胰岛素抵抗水平增高的唯一因素。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 22 参考文献参考文献 1 黎介寿. 肠内营养-外科临床营养支持的首选途径J. 中国临床营养杂志. 2003, 11( 3): 171-172. 2 Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., et al. Global
