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1、Y 2 1 2 7 7 6 1 1 I 大謦 一l 犬学 硕士学位论文 题目 丛囱拴塾煎亟庄逸堡鲍金盛王茎壁塞 作者廛毽主完成日期2 Q Q 2 生三月2 Q旦 专 授予学位日期生 旦旦 肌肉松驰药哌库溴铵的合成工艺研究 生物化工专业 研究生廖健宇指导教师李子成 哌库溴铵是由匈牙利G e d e o n R i c h t e r 公司研发的长时效非去极化肌松药，作 为麻醉中重要的辅助用药，已先后在巴西、俄罗斯、香港等多个国家和地区上 市。其合成工艺国内至今还未见报道，而国外仅有少量文献报道。该药主要从 国外进口，因此开发一条适于工业生产的工艺具有很大的经济价值。 我们参考相关文献，以便宜易得
2、的5 a - 表雄酮为原料，经磺酰化、消除两步 反应制得5 a - 雄甾2 烯1 7 酮( 2 ) ，收率7 0 5 。同时对文献报道的2 1 ，1 6 p 二( 4 甲基哌嗪基) 3 a 羟基5 母雄甾一1 7 酮( 5 ) 的两种合成方法进行了实验对比，发 现虽然两者总收率相近，但方法二在制备l v p 乙酰氧基5 Q 一雄甾2 ，1 6 二烯( 3 ) 时，存在转化率低，产物结晶时间不易控制等问题。最终确定方法一为最佳方 案，在对化合物( 2 ) 进行溴代、环氧化反应后，去除文献中采用的氮气保护进 行N 甲基哌嗪取代，收率5 1 7 ，降低了成本。以工业上常用的硼氢化钾代替 易潮解的硼氢
3、化钠进行羰基还原。以甲醇替换了昂贵的四氢呋喃作溶剂，减化 了后处理，收率8 8 2 ( 文献 1 5 】收率：8 2 ) 。酯化反应时，以二氯甲烷作溶剂， 减少乙酸酐的用量，反应毕，采用先减压蒸干后调碱分相的方法，节省了碱的 用量及操作时间，所得油状物无需用正己烷结晶。保证纯度的同时，提高了收 率( 8 3 7 ) 。进而与甲磺酸甲酯成季铵盐，最后与溴化锂作用交换阴离子得哌 库溴铵，总收率1 2 。所得产物及部分中间体经核磁共振谱确认。 本文还重点讨论了各中间体及产物的纯化，通过大量的实验分析发现化合 物( 7 ) 的后处理方法直接关系到产品哌库溴铵中杂质形成，并找出了解决的办 法，使国内自主
4、生产哌库溴铵成为可能。 此合成工艺原料易得，反应条件温和，后处理简便，适合于工业化生产。 关键词：哌库溴铵肌松药合成 S t u d yo n t h eS y n t h e t i cT e c h n i q u eo f r e l a x i n gm u s c l e a g e n tp i p e c u r i u mb r o m i d e S p e c i a l t y ：B i o c h e m i s t r yE n g i n e e r i n g P o s t g r a d u a t e ：L i a oJ i a n y u S u p e
5、r v i s o r ：L iZ i c h e n g P i p e c u r o n i u m b r o m i d ei sa l o n g - a c t i n gn o n d e p o l a r i z i n g n e u r o m u s c u l a r b l o c k i n ga g e n t ，w h i c hw a sd e v e l o p e db yG e d e o nR i c h t e rL t d o fH u n g a r y A sa a d j u v a n ti na n a e s t h e t i z
6、 a t i o n , i th a sc o m ei n t ot h em a r k e ti nB r a z i l ，R u s s i a , H o u g k o n g s u c c e s s i v e l y I t sp r o c e s s e so fs y n t h e s i sh a sn o tb e e nr e p o r t e da th o m e , a n dt h e r ea r e o n l yf e wl i t e r a m r e so v e r s e a s A tp r e s e n t ，t h ed
7、e m a n do fp i p e c u r o n i n mb r o m i d ea t h o m em o s t l yd e p e n do ni m p o r t a t i o nS od e v e l o p i n gan e wp r o c e s sw h i c hc a na d a p t t op l a n t s c a l ep m d u c t i o nh a sag r e a td e a lo f p r o f i t A c c o r d i n gt or e f e r e n c e s ，w ec h a n g
8、 e de p i a n d r o s t e r o n eb ys t e p so ft o s y l a t i o n a n de l i m i n a t i o ni n t o5 a - a n d r o s t - 2 - e n e 一1 7 - o n e , w i t h7 0 5 o v e r a l ly i e l d W e c o n t r a s t e d t h et w o d i f f e r e n t p r o c e s s e s f o rt h e s y n t h e s i s o f 2 1 3 ，1 6 l
9、 L b i s 一( 4 - m e t h y - l - p i p e r a z i n y l ) 一3 c t - h y d r o x y - 5 a a n d r o s t a n e - 1 7 - o n e A sar e s u l t ， t h et w op r o c e s s e sh a v eas i m i l a rr e s u l t ；h o w e v e r , i nt h es e c o n dr o u t e ，s y n t h e s i so f 1 7 p - a c e t o x y - 5 a - a n d
10、 r o s t a - 2 ，1 6 d i e n eh a sal o w e ry i e l d ，a n dc r y s t a l l i z a t i o nt i m eo f t h e p r o d u c tC a n n o tb eh o l de a s i l y S ot h ef i r s tm e t h o di sp r e f e r r e d A f t e rs u b s t i t u t i o na n d e p o x i d a t i o n o nt h e c o m p o u n d ( 2 ) i nt u r
11、 n , t h ec o m p o u n d0 2 ) r e a c t e dw i t h N - m e t h y l - p i p e r a z i n ei na t m o s p h e r ew i t h o u tN 2 i n5 1 7 y i e l d I nf o l l o w i n g r e d u c t i o n ，h y g r o s c o p i cN a B 凰W a sr e p l a c e dw i t hK B 地t h a ti su s e dw i d e l yi n p l a n t - s c a l e
12、 M e t h a n o lW a su s e d 砸s o l v e n t ，s u b s t i t u t i n gT H Ft h a ti se x p e n s i v e ， w o r k i n gp r o c e s sW a ss i m p l i f i e di n8 8 2 y i e l d ( 1 i t e r a t u r e 1 4 】：8 2 y i e l d ) D u r i n g e s t e r i f i c a t i o n , C H 2 C hw a su s e d ef o rt h es o l v e
13、 n t ，a n dt h eq u a n t i t yo fa c e t i ca n h y d r i d e W a sd e c r e a s e dg r e a t l y I np o s tt r e a t m e n t ，w ed i s t i l l e do f ft h es o l v e n ta n da c e t i c a n h y d r i d e ，t h er e s i d u ew a sa l k a l i z e d ，a n dt h e ne x t r a c t e di no r d e rt os a v e
14、t h eq u a n t i t y o fN a z C qa n dt i m e o b t a i n e do i l y l i q u i dw a sn o tn e c e s s a r yf u r t h e rd e a l e d w i t h h e x a n e ，r e s u l t i n gi na c c e p t a b l ep u r l t ya n dah i g h e ry i e l d ( 8 3 7 ) I ns u c c e s s i o n c a r d e do u tm e t h y l a t i o n
15、w i t hm e t h a n e s u l f o n a t e ，t h e ns u b s t i t u t i o nw i t hL i B r ，t h u s p i p e c u m n i u mb r o m i d ew a sa c h i e v e d w i t hao v e r a l l1 2 y i e l d 皿ee n dp r o d u c ta n d s o m ei n t e r m e d i a t e sw e r ec o n f i r m e db ym e a n so f1 H 1 n 佃 T h et h
16、e s i se m p h a s i z et h ed i s c u s s i o no np u r i f i c a t i o no ft h ee n dp r o d u c ta n d i n t e r m e d i a t e s M o s te x p e r i m e n t ss h o w e dp o s tt r e a t m e n to ft h ec o m p o u n d ( 7 ) r e l a t e d t of o r m a t i o no fi m p u r i t i e si nt h ee n dp r o d u c t T h i Sw i l lm a k et h ep r o d u c t i o no f p i p e c u r o n i u mb r o m i d ep o s s i b l ea th o m e T h ep r
