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1、第六章 胆碱受体激动药 Cholinoceptor Agonists,课时目标：,掌握 : 1.毛果芸香碱的药理作用、临床应用； 2.新斯的明的药理作用、临床应用。 熟悉: 1.乙酰胆碱的药理作用； 2.毒扁豆碱的药理作用； 3.有机磷农药的中毒症状及解救。,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可与胆碱受体结合，并激动受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 M胆碱受体激动药 胆碱酯类：乙酰胆碱 生物碱类：毛果芸香碱 N胆碱受体激动药,第一节 M胆碱受体激动药,一、乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) Ach为胆碱能神经递质，作用广泛，选择性差，化学性质不稳定，易被
2、AchE迅速水解失效。 脂溶性低，口服无效，不易透过血脑屏障。,药理作用,1.M样作用 （1）心血管系统 ： 血管扩张； 减慢心率 ； 减慢房室结和浦肯野纤维传导 ； 减弱心肌收缩力,（2）胃肠道、泌尿道：兴奋平滑肌； （3）其他：腺体分泌增加；缩瞳；支气管收缩。,药理作用,2.N样作用 （1）激动NN受体：神经节兴奋； （2）激动NM受体：骨骼肌收缩。,二、合成的胆碱酯类药物和天然生物碱,包括三种天然生物碱 毒蕈碱、毛果芸香碱、槟榔碱,醋甲胆碱(methacholine) 特点 水解速度慢，作用时间较ACh长 对M胆碱受体有相对选择性 心血管系统作用明显 用途 口腔黏膜干燥症,卡巴胆碱 (c
3、arbachol) 特点 不易被AChE水解，作用时间长 选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用 对膀胱和肠道作用明显 用途 主要用于局部滴眼治疗青光眼 术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）。,毒蕈碱 (muscarine) 经典M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品),为从南美洲灌木 pilocarpus植物叶 子中提取的生物碱.,药理作用 作用机制：选择性(直
4、接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。 (2)降低眼内压 房水产生及回流 (3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚,视远物模糊，称调节痉挛。,房水回流通路,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。 (2)降低眼内压 房水产生及回流 (3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛
5、，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚,视远物模糊，称调节痉挛。,悬韧带 松弛,晶状体 变凸,睫状体收缩,调节于视近物清楚,2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,临床应用,1.治疗青光眼 是青光眼（闭角型）首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔粘膜干燥症 口服增加唾液腺的分泌，可治疗头颈部放疗后的口腔干燥。,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意事项 滴眼时应压迫眼内
6、眦，防止药液吸收产生副作用。,第二节 N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟草(tobacco)中提取的液态生物碱。具有毒理学意义，无临床实用价值。 小剂量兴奋、大剂量持续抑制N受体。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,胆 碱 酯 酶,乙酰胆碱酯酶（AChE）真性胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶 假性胆碱酯酶,主要存在于胆碱能神经末梢和突触间隙。 水解乙酰胆碱，专一性强。,第一节 胆碱酯酶,乙酰
7、胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,体内过程： 1口服吸收少； 2不易入脑，CNS作用不明显； 3滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。,第二节 抗胆碱酯酶药 一、可逆性抗胆碱酯酶药,溴新斯的明 （neostigmine bromide）,（1）对骨骼肌兴奋作用强 A 抑制 AChE，使受体附近 ACh 增加。 B 直接激动骨骼肌细胞上的 N2受体。 C 促使运动神经末梢释放 ACh。 （2）对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作 用。 （3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。,药理作用及作用特点,1.重症肌无力。 2.腹气胀和尿潴留。 3.阵发性室上性心动过速。 4.非除极化肌松药过量中毒的
8、解救。,临床应用,1.胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无 力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大 所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、 肌震颤和无力。 2.禁用于：机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气 管哮喘病人。,不良反应,1.使用新斯的明时，心率应不低于80次/分。 2.有吞咽困难者，避免口服给药； 3.密切观察用药反应，及时调整用量； 4.若出现胆碱能危象，及时停药并治疗。,注意事项,从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M
9、受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine),1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2.作用快、强、持久，可维持12天。 3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑 屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大， 全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,作用特点：,毒扁豆碱、毛果芸香碱治疗青光眼比较,有机磷酸酯类与AchE结合牢固，生成难以水解的磷酸化AchE，使 Ach
10、E失去水解 Ach的能力，造成Ach在体内大量堆积。,1.有机磷酸酯类进入机体内，使AchE活性下降。 2.有机磷酸酯类抗 AchE作用强而持久，AchE在几分钟内或几个小时内就“老化”。,二、非可逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,（一）中毒机理,1.M 样症状（M受体过度兴奋的表现） （1）眼：瞳孔缩小。 （2）腺体分泌增加。 支气管平滑肌痉挛 （3）呼吸困难： 呼吸道腺体分泌增加 严重病人可出现肺水肿 （4）消化道症状 （5）泌尿道症状 （6）心血管系统,（二）中毒症状,2.N 样症状 （1）骨骼肌：肌束震颤 （2）神经节兴奋,3.中枢症状（先兴奋，后抑制） 4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰
11、竭及继发性心 血管功能障碍。 5.小结：轻度中毒：以 M 样症状为主。 中度中毒：以 M 、N 样症状为主。 严重中毒：除M、N 样症状外，出现中枢 神经系统症状。,1.预防为主 2.一般处理原则 （1）迅速切断毒源:迅速离开现场、清除皮肤表面的毒物、洗胃； （2）立即解开中毒者的领口、腰带及紧身衣物； （3）加速毒物排泄； （4）对症治疗：吸氧、补液、人工呼吸等； （5）特效解毒剂：阿托品以及胆碱酯酶复活药。,（三）中毒的防治,氯解磷定（pralidoxime chlodide， PAM-Cl）,一、药理作用 1.复活AchE 解磷定 + 磷酰化AchE,磷酰化AchE与解磷定复合物,磷酰化解磷定 + 复活的AchE,第三节 胆碱酯酶复活药,2.与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定，由尿排除； 3.用药后能迅速缓解肌束震颤； 4.对体内堆积的Ach无效，必须与阿托品合用； 5.作用快、维持时间短，必须反复多次给药。,二、临床应用： 1.疗效好：内吸磷、马拉硫磷、对硫磷。 2.疗效稍差：敌敌畏、敌百虫。 3.无效：乐果。 三、不良反应 恶心、呕吐，眩晕，神经肌肉接头阻滞， 呼吸抑制。,1.M样作用和N样作用的具体表现是什么？ 2.毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的异同? 3.抗胆碱酯酶药的作用机制是什么？,思考题：,
