第-51-章-抗恶性肿瘤药

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1、,第 51 章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs,中山医学院药理学 林明栋 2011.10,2006年肿瘤被世界卫生组织定义为“可以控制的慢性非传染性疾病”。 近三十年,全球癌症发病数以年均3%5%的速度递增。 数据显示, 中国每年新增癌症患者200万人。 目前癌症患者生存和治愈患者仅为13%。 “癌症已成为一个全球性公共健康问题。” 全国平均每5个死亡人口中，就有一个死于癌症。,恶性肿瘤,近代肿瘤化疗的进展,1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 靶向治疗 对恶性肿瘤的治

2、疗包括手术、化疗、放疗、介入和生物治疗等，常用综合手段争取根治！,细胞增殖周期与药物作用,G1 DNA合成前期 S DNA复制期 G2 RNA, Pr合成期 M 有丝分裂期 G0 休眠细胞 是肿瘤复发的根源,对药物敏感性高,专业术语：,生长比率 (growth fraction, GF) 增殖期细胞数 总细胞数 GF 较大：增殖迅速的肿瘤 如急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌 GF 较小：增长缓慢的肿瘤 如慢性白血病、多数实体瘤,细胞程序性死亡 (programmed cell death, PCD), 即凋亡 (apoptosis) 是一种主动的，由基因介导的细胞自身死亡过程，多数抗肿瘤药都

3、能引起肿瘤细胞PCD 耐药/多重耐药性 (multi-drug resistance, MDR) 指肿瘤细胞耐药甚至对没使用过的、结构和机制均不同的药物产生交叉耐药的现象。,抗肿瘤药的分类,一、根据作用的不同肿瘤细胞增殖周期： 周期非特异性药物（CCNSA） 能杀灭增殖各期的肿瘤细胞 如烷化剂、抗肿瘤抗生素 周期特异性药物（CCSA） 特异性杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞 如甲氨蝶呤、长春碱类,肿瘤化疗药物分类,二、根据作用机制： 干扰核酸生物合成，又称抗代谢药（S期） 甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等 干扰蛋白质合成（M期） 长春碱类、紫杉醇、门冬酰胺酶 影响RNA转录 放线菌D、柔红霉素

4、 影响DNA结构和功能药 环磷酰胺、白消安、顺铂等 激素类药物 肾上腺皮质激素、雄/雌激素,一、干扰核酸生物合成的药物,作用机制： 结构与核酸代谢物相似，作为伪代谢底物干扰代谢，抑制 DNA、RNA合成 作用特点： 属CCSA，主要作用于S期 起效慢 大多数对白血病有效 (5-FU除外) 长期应用可产生抗药性 选择性不高、不良反应常见,作用机理：叶酸拮抗药 MTX结构与叶酸相似抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸(FH4)生成 dTMP合成 DNA合成受阻,甲氨蝶呤 (Methotrexate, MTX) ,临床应用 1. 急性白血病，对儿童急淋疗效好 2. 恶性葡萄胎、绒癌 3. 其他 如银屑病、类风

5、关等 不良反应 1.口腔、胃肠道粘膜损害 2.骨髓抑制 3.脱发 4. 肝肾损害、皮炎、致畸作用,氟尿嘧啶 (5-fluorouracil; 5-FU) ,药理作用 5FU5fdUDP 与脱氧氧尿苷酸(dUDP)竞争脱氧胸苷酸(UMP)生成 Uracil 5fluorouracel,临床应用 1.恶性葡萄胎和绒癌：为首选药 2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌。肝A注射对肝癌有一定疗效 3.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌 po吸收差，多为iv给药，穿透性好 胃肠道黏膜损伤、骨髓抑制。脱发长期给药，可见“手足综合症”,阿糖胞苷(cytarabine; Ara-C),作用机制 Ara-C Ara-CT

6、P 抑制DNA多聚酶抑制DNA复制 主要用于急粒、急单：诱导治疗，单用缓解率28 骨髓抑制较严重,6-巯基嘌呤 (6-ercaptopurine，6-MP),药理作用 6-MP硫代次黄嘌呤核苷酸(TIMP)/硫代肌苷酸腺苷酸(AMP),鸟苷酸(GMP)生成 主要用于急淋缓解期的维持治疗。 常见胃肠道黏膜损伤和骨髓抑制,羟基脲 (hydroxyurea；HU),作用机制 抑制核苷酸还原酶胞苷酸转变为脱氧核苷酸 适应症 1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉耐药性 2.缓解黑色素瘤,二、影响蛋白质合成药,长春碱类 药物：长春碱( vinblastin; VLB) 长春新碱( vincristin;

7、 VCR) 机制：与纺锤丝微管蛋白结合+ 微管变性 微管装配与入锤体形成 作用于 M期，使有丝分裂停止于中期,适应症：,VLB：淋巴瘤、绒癌；与博来霉素和顺铂连用治疗转移性睾丸癌 VCR：急淋、恶性淋巴瘤(20)、乳癌(20)、肺癌 不良反应： VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠 VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显,紫杉醇 (Taxol),来源：紫杉及红豆杉 机制：抑制有丝分裂纺锤体形成 适应症：广谱 卵巢癌(30)、乳癌(50)、恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、白血病 不良反应：超急性过敏反应、中性粒细胞、心脏毒性,三、干扰DNA转录 阻止RNA合成的药物,嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成 放线菌

8、素 D( Dactinomycin) 机制： 嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶抑制mRNA合成,适应症：,1.绒癌：恶性葡萄胎 2.肾母细胞瘤：手术+放线菌素 D +放疗 3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤 不良反应： 胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等,阿霉素(adriamycin, ADM) 多柔比星(Doxorubicin),药理作用： 嵌入DNA之间抑制mRNA生成和DNA复制 特点：抗瘤谱广、疗效高 适应症： 乳癌、肺癌、骨肉瘤、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤,不良反应：,除抗癌药常见毒性外，尚可引起心律失常或心衰等心脏毒性 终身累计剂量应400

9、 mgm2 柔红霉素(daunorubicin,DNR) 小儿急淋(60)、急粒,四、破坏 DNA结构和功能的药物,烷化剂 机制：活泼基团( CH2-CH2-或N-CH2) 与 DNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用 形成交连或脱碱基DNA断裂细胞死亡,特性： 1.CCNSA 2.广谱 缺点： 选择性低，毒性大： 常见黏膜和骨髓毒性，对肺、胃肠、生殖系统、肝肾亦有毒性，致畸,烷化剂分类,氮芥类 氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、 美法仑等 乙撑亚胺类 六甲嘧啶、塞替哌 羟化磺酸脂类 白消安 亚硝脲类 卡莫司汀（卡氮芥） 三氮烯类,氮芥 ( nitrogen mustard),特

10、点： 1.起效快：iv 3 min内起效 2.作用时间短：数min被破坏，但作用后果持久,环磷酰胺 ( Cyclophosphamide；CTX),作用机制： CTX 磷酰胺氮芥烷化DNA 肝脏细胞色素P450 抗瘤谱广，应用广泛 可po，化疗指数较多种烷化剂大 大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药,适应症：,1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效率5090 2.卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤 3.急性淋巴性白血病：常用诱导缓解 4.自身免疫性疾病,不良反应：,1.骨髓抑制 2. 脱发较其他烷化剂大(3060) 3 .出血性膀胱炎：由代谢物丙烯醛刺激膀胱引起。

11、 巯乙磺酸钠可预防,噻替派( Thio-TEPA),特点： 选择性高、抗瘤谱广 主要用于乳腺癌、卵巢癌等 刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、腹内、膀胱内注射 胃肠反应少而轻,白消安 ( Busulfan，马利兰 Myleran),慢粒首选; 有效率8090%,缓解期34年 卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine) 脂溶性好：用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病,抗生素类抗癌药,丝裂霉素(Mitomycin，MMC) 药理作用： 与 DNA双链交叉联结抑制DNA复制/DNA断裂。属CCNSA 适应症： 抗瘤谱广：乳癌、胃癌、结/直肠癌、胰癌、胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤,不良反应：,1. 明显的

12、骨髓抑制 2. 心脏毒性：突发心衰 3. 肾毒性，肝功异常，间质性肺炎 4. 漏出血管外可致坏死,博莱霉素 ( Bleomycin，平阳霉素),作用机制：与Fe3+的复合物嵌入A-T碱基对处 使 DNA单链断裂 适应症： 1.鳞状上皮癌、食道(首选)、头颈、阴茎、外阴、宫颈癌 2.睾丸癌：与DDP及 VLB合用可根治,不良反应：,肺炎样症状与肺纤维化 可致死 与剂量正相关70岁，14.5； 70岁，68 皮肤毒性：红肿，角化过度，溃疡等 脱发、指趾肿胀,顺铂( Cisplatin，DDP)及 卡铂( Carboplatin),药理作用： 与DNA单链(或双链)两点交叉联结破坏DNA结构与功能

13、适应症： 1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素80，完全缓解、部份治愈 2.食道癌：+平阳、+VCR，有效70 3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效,不良反应：,顺铂： 肾毒性：用药同时大量输液，必要时应用利尿药NaCl溶液 胃肠反应、听力 、神经炎 卡铂：骨髓抑制,分子靶向治疗 Targeting Therapy,在细胞分子水平上，针对明确的肿瘤标志性靶位而设计的治疗药物。药物进入体内后选择性与肿瘤的特异性靶位相结合，产生效应使肿瘤细胞死亡，而无损正常的组织细胞，因此，分子靶向治疗也称为“生物导弹”。,生物调节治疗,IL-2 诱导LAK细胞 粒细胞集落刺激因子 非格司亭 粒/巨噬细胞集落刺激因子

14、沙莫司亭 单克隆抗体 利妥昔单抗 抗CD20 群司珠单抗 抗表皮生长因子R,抗恶性肿瘤药存在的问题,1. 疗效低：药物选择性低，需68疗程。 2. 毒性大：(1)胃肠反应； (2)骨髓抑制； (3)脱发； (4)肝肾损害 3. 耐药性,抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性 共有的毒性反应：出现较早，损伤增殖迅速的细胞组织，如胃肠道黏膜、骨髓和毛囊等，相应引起胃肠道反应、骨髓抑制及脱发等反应。 特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及肾、肝、心、肺等重要器官。 长期毒性 在长期生存的患者，三致即致突变、致肿瘤和致畸胎。表现为新发恶性肿瘤或子代畸胎等。,联合应用抗肿瘤药物的原则,目的：

15、 1.抗瘤效果 2.耐药瘤株产生 3.药物毒副作用,常依据病理免疫组化分型， 按国际标准方案联合用药。,用药原则,1根据细胞增殖动力学规律考虑 实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物 急性白血病：用药先后与实体瘤相反 联合应用作用于不同时期药分别打击各期细胞以提高疗效,2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药,(1)序贯抑制：采用两种以上药物对同 一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制 例：羟基脲 AraC 核苷酸还原酶 抑 DNA多聚酶,(2)互补抑制,抑核酸合成药 + 直接损伤生物 -DNA的修复 大分子的药物 阿霉素 + 环磷酰胺 抑制mRNA合成、 破坏 DNA DNA复制 治淋巴肉瘤及乳腺癌疗效,3.从毒性角度考虑联合用药,不同毒性药物合作，疗效，不毒性 如抑制骨髓药(多数抗癌药)+对骨髓抑制轻的药(泼尼松、VCR、博莱霉素) 4.从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药 例：VCR可 MTX溢出胞外而胞内 MTX浓度，两药合用疗效，用大剂量 MTX前常先用 VCR,5.从抗瘤谱考虑：,鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡介、MTX 肉瘤：CTX、顺铂、阿霉素 胃肠腺癌：5-FU、Thiotepa、CTX、丝裂霉素等 6.给药方法： 大剂量间歇用药法优于较少剂量连续给药法。常用13W次 68疗程，。,中山医学院 林明栋 yltbbs,