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1、转2008年4月22日：过渡期品种集中审评技术要求政策法规2008-04-24 10:22:40过渡期品种集中审评技术要求一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制。原药品注册管理办法规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准： 1单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的。2单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的。
2、3制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回/退回，或其它各种原因予以不批准/退审的。4所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术要求”、“已有国家药品标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。 二、剂型、规格的必要性和合理性。 1药品规格 国家食品药品监督管理局关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函200491号）规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小
3、于单次最小用量。基于以上规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，且未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。2）所申请的药品规格为同品种已上市规格，但该规格经专家审评会议讨论认为已不符合临床需要的。3）除氯化钠及葡萄糖大输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，且未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。2制剂剂型如无其他科学论证，制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研究基本技术指导原则的基本要求，选择剂型时
4、应充分考虑临床治疗的需要，以及临床用药的顺应性，还要兼顾药物的理化性质、稳定性和生物学特性。注射剂的剂型选择尚应符合化学药品注射剂基本技术要求的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。基于以上基本原则，对存在以下情况的注册申请将不予批准： 1）对于注册分类5，原剂型已可满足临床需要，或新剂型的质量、稳定性和安全性较原剂型降低的。2）对于注册分类6，根据目前的认识，所仿剂型在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷，并已有其他剂型可以替代的，或经专家审评会议讨论认为该剂型已不符合临床需要的。3）注射剂中大
5、容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，但药品质量、稳定性和安全性没有明显改善的。三、原料药生产工艺的合理性和可行性；制剂处方工艺的合理性和可行性；生产规模是否达到中试以上；对于注射剂，无/灭菌工艺应符合“化学药品注射剂基本技术要求”。 （一）原料药原料药制备工艺的研究应符合化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则的一般性要求，在审评中关注以下四个方面的问题： 1 由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药的生产过程控制又是原料药质量控制的重要部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并建立详细、可靠的过程控制要求，主要
6、包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准：1）工艺路线、条件明显违背化学合成的一般原理，且未提供文献依据、科学合理解释，涉嫌工艺资料造假的。2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药的。（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）3）经专家审评会议综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。2由于原料药的
7、生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定生产规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准： 1）和制剂的需求量相比，原料药生产规模（以省局出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小的。2）用于质量研究、稳定性研究的样品的生产规模、质量不能代表工业化
8、生产的。3原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。 对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准：工艺中使用了化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或充分的文献支持说明该溶剂的不可替代性的注册申请。4原料药的结构确证研究应符合原料药结构确证研究的技术指导原则的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理
9、依据的下列注册申请将不予批准：1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的。2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。（二）制剂制剂研究应符合化学药物制剂研究基本技术指导原则的一般性要求，对于未按照该原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准： 1.处方设计不合理，或研究工作存在重大缺陷，后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的。2.处方中所用辅料存在安全性隐患的。3.工艺设计明显不合理，
10、也未提供科学可信的试验结果予以支持，涉嫌工艺资料造假的。 4.注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品注射剂基本技术要求规定的。5.制剂的研制规模（以省局出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，且可以判定采用现制备工艺无法进行工业化放大生产的。6. 用于注册的稳定性研究、临床试验（含生物等效性试验）样品的处方工艺、生产规模和产品质量不能代表工业化生产的。四、质量研究项目的全面性、方法可行性；和已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性，重点是溶出度/释放度、有关物质等的一致性。药物的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原
11、则，符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则以及化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则等的常规要求；又要有针对性，要充分结合所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等充分考虑，以使质量研究的内容能充分地反映药品的特性和质量情况。 对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准： 1.质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映和控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因的。 2.主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分，例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如化学药物杂质研究
12、的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则、化学药物制剂研究基本技术指导原则、已有国家标准化学药品研究技术指导原则、化学药品注射剂基本技术要求以及现行版中华人民共和国药典等进行详细的方法学验证且未合理说明原因的。3.未与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究以及后续研究，无法判断主要质量指标如溶出度/释放度、有关物质等的一致性且未合理说明原因的。4研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的。五、质量标准项目的全面性、方法的先进性、限度的合理性；重点是溶出度/释放度、有关物质等指标的方法选择和限度确定。质量标准的建立应符合化学
13、药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则的一般性要求，主要质量指标限度的确定应参照相关指导原则（例如有关物质限度的确定应符合化学药物杂质研究的技术指导原则的原则要求），以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。 对于仅按照上市产品或原剂型产品的国家标准，未参照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准： 质量标准在项目全面性、方法先进性或限度合理性方面低于已上市品种或原剂型品种，不能全面、真实地反映药品质量情况，难以保证药品的安全性、有效性和质量均一性的。六、稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性，样品规模、考察时间是否符合要求；
14、和已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）相比稳定性是否相当或更好。稳定性研究应符合化学药物稳定性研究技术指导原则的一般性要求。对于未按照该指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准： 1）样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求且未合理说明原因的。2）实验内容、考察项目不全面，或主要质量指标的检测方法不可行、考察时间点过少，试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的。3）研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）稳定性的（例如，需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品/原剂型产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规
15、定等）。七、特殊安全性试验（例如注射剂的过敏性、溶血性和局部刺激性试验等）以及其他需要进行的药理毒理试验是否按照要求完成；试验设计的合理性、结果的可靠性。 化学药物的特殊安全性试验包括局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验，用于评价药物经非口服途径使用，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。药品注册管理办法规定，局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；对局部用药则仅需要根据用药部位完成刺激性试验和/或过敏试验，以评价产品的特殊安全性。相关制剂应参照已经颁布的化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则开展相应的研究。对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请将不予批准： 1.未按照药品注册管理办法的要求完成相应试验，且未合理说明原因的。 2.因试验设计或试验过程控制等问题（例如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床用药浓度、给药次数过少、给药体积过小、申报多个浓度规格产品而以低浓度样品进行试验等），导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的。3.试验结果显示产品的安全性低于已上市产品的。八、生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行
