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1、人感染H7N9禽流感诊疗方案 （2017年第一版）,1,国家呼吸疾病临床研究中心 中日医院 呼吸中心 曹彬,禽流感病毒属正粘病毒科，甲型流感病毒属，为有囊膜的单股负链RNA病毒。 H7N9禽流感病毒对禽类的致病力较H5N1弱，在禽类间易于传播且难以发现，增加了人感染的机会。 普遍对热敏感，加热至65 30分钟或100 2分钟以上可灭活。对低温抵抗力较强，在4水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。,病原学,2,血凝素基因: A/鸭/浙江/12/2011(H7N3)-类似 神经氨酸酶基因: A/野生鸟类/韩国/A14/2011(H7N9)-类似 6个内部基因: A/燕雀/北京/16/2012
2、(H9N2)-类似,Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:1888-97.,病原学,H7N9禽流感病毒,除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。,3,流行病学,传染源：为携带H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有数起家庭聚集性发病，尚无持续人际间传播的证据，应警惕医院感染的发生。 潜伏期：多为7天以内，也可长至10天 传播途径：呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。 高危人群：在发病前10天内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是中老年人。,4,人感染H7N9禽流感流行趋势变
3、化及比较,Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月开始出现第五波散发病例，早于以往流行期 本次病例数增幅速度高于以往 影响地区较以往广泛，但除2起聚集案例外（仅4人），无人与人间传播报道,5,2016-2017 人感染H7N9禽流感流行趋势变化,Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月-2016年11月均为散发病例 2016年12月至2017年1月病例集中出现 仅2017年1月1日-17日出现新发人感染H7N9禽流感病例117例
4、,6,人感染H7N9禽流感患者90%有活禽接触史,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,四分之一感染者为农民 禽类是主要传染源，与活禽接触仍是人感染H7N9禽流感的最重要危险因素,7,患者年龄、性别及城乡分布与以往流行相似,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,8,发病机制和病理,H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸-2,3型受体和唾液酸-2,6型受体，但H7血凝素与唾液酸-2,3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒可持续
5、复制，重症病例病毒核酸阳性可持续3周以上。,9,Jernigan DB, Cox NJ. Annu Rev Med. 2015;66:361-71.,发病机制和病理,H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6和8（IL-6, IL-8）等，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及MODS。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等。,肺泡间隔增厚、淋巴细胞浸润、血管增生、肺泡内充血、间质纤维化和大量纤维素样坏死,透明膜形成,间质内血管增生；血管内血栓形成,肺气肿及肺大泡形成,Huang
6、JB, Li HY, Liu JF,et al. J Thorac Dis. 2015;7(12):E672-7.,10,人感染H7N9禽流感患者感染历程,接触禽类,发病,就诊,入院,出现ARDS,抗病毒治疗,确诊,死亡,11,Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.,少数为轻症 (n=5) 轻中度流感样症状，未并发肺炎 主要为儿童和青壮年 流感样病例监测发现,多数为重症 (n=111) 肺炎进展迅速, 并发ARDS 主要为老年患者 死亡率30%左右 临床医生发现,Rongbao Gao, et al. N
7、Engl J Med 2013; 368:1888-97. Dennis KM I, et al. BMJ 2013;,临床表现,人感染H7N9禽流感的两种临床类型,12,人感染H7N9禽流感患者90%发展为重症*,临床所见病例绝大多数为重症病例，本次流行期患者病死率达40% 仅5%患者在发病48小时内进行了抗病毒治疗,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,13,*重症定义： 1.X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展50% ； 2.呼吸困难，呼吸频率24次/分； 3.严重低氧血症，吸氧流量在35升/分条件下，患者SpO
8、292%； 4.出现休克、ARDS或MODS（多器官功能障碍综合征）。,临床表现人口学资料,14,临床表现临床症状,15,临床表现实验室检查,16,17,临床表现并发症及转归,影像学表现,以双肺多发磨玻璃影及实变影为主要表现，可合并少量胸腔积液,18,Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013,影像学表现,早期表现为磨玻璃影，可伴有实变；后病情迅速进展，磨玻璃影及实变范围增大；病变进一步累及双肺多叶段；恢复期可见网格影及肺组织牵拉变形等表现,发病第7天,发病第9天,发病第16天,发病第42天,19,Gao HN, Lu
9、HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.,早期双肺多叶段的磨玻璃影及实变影,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,20,病变范围快速增大,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,21,恢复期出现纤维化或组织牵拉表现,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,患者CT网格影、索条影、纤维化等表现可
10、持续数月,22,病原学检查,PCR检测是临床确诊H7N9病例最常用方法，可作为确诊标准,采集呼吸道标本（如鼻咽分泌物、痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗液）送检，下呼吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。标本留取后应及时送检。,23,诊断,流行病学史：发病前10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有密切接触史。,疑似病例,流行病学史,临床表现,确诊病例,临床表现,病原学检测阳性,重症病例,符合1项主要标准或3项次要标准者可诊断为重症病例。,24,易发展为重症的危险因素,重症的危险因素： （1）年龄65岁。 （2）合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺
11、部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。 （3）发病后持续高热（T39）。 （4）淋巴细胞计数持续降低。 （5）CRP、LDH及CK持续增高。 （6）胸部影像学提示肺炎快速进展。,人感染H7N9禽流感重症患者预后差。影响预后的因素可能包括患者年龄、基础疾病、并发症等,25,鉴别诊断主要依靠病原学检查,与其他流感病毒表现有细微差别,Wang C, Yu H, Horby PW,et al. Clin Infect Dis. 2014;58(8):1095-103.,26,H7N9禽流感感染患者需要综合治疗,（一）隔离治疗：对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。 （二）对症治
12、疗：根据患者缺氧程度可采用鼻导管、经鼻高流量氧疗、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降温，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予止咳祛痰药物。 （三）抗病毒治疗：对怀疑人感染H7N9禽流感的患者应尽早应用抗流感病毒药物。 （四）加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。 （五）中医药辨证论治。,27,被批准的抗流感病毒药物,注： 1 H3N2, pH1N1, 部分 H5N1 和 H7N9; 2 除了季节性H1N1, 2008-9,28,应尽早进行抗病毒治疗,在使用抗病毒药物之前宜留取呼吸道标本。 抗病毒药物应尽早使用，无需等待病原学检测结果。,Muthuri SG. Lancet R
13、espir Med. 2014 ;2(5):395-404.,早期使用NAI （发病2天内） VS 延迟使用NAI,早期使用NAI （发病2天内） VS 未使用NAI,29,30,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,越早进行抗病毒治疗患者获益越大,即使发病超过48小时也应进行抗病毒治疗,延迟使用神经氨酸酶抑制剂（发病2天内）VS 未使用神经氨酸酶抑制剂,重症成人患者即使在发病48小时后进行抗病毒治疗仍可获益,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,31,抗病毒药物的应
14、用,神经氨酸酶抑制剂类药物,抗病毒疗程一般5-7天，重症患者可根据患者临床症状缓解以及病毒复制情况适当延长,金刚烷胺类药物,金刚烷胺类药物耐药率高，除临床试验外不建议用于H7N9禽流感病毒感染患者的抗病毒治疗,32,重症可使用双倍剂量并延长抗病毒治疗时间,虽然在有限的研究中高剂量(150 mg, bid)奥司他韦并未显示出更好的临床疗效, 但考虑到免疫低下患者及重症患者病毒持续复制时间可能更长、耐药风险更高,且高剂量与正常剂量相比严重不良反应率并无显著差异,一些专家仍建议此类患者(同时肾功能正常)使用高剂量奥司他韦治疗,目前对于重症或免疫低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论,在治疗5-7d后病情仍
15、十分严重的或核酸检测提示病毒持续复制者应考虑长疗程治疗(10 d),33,目前尚无联合治疗可更多获益的证据,考虑到目前联合治疗未见更多获益，以及多种神经氨酸酶抑制剂同时使用存在拮抗的可能，不推荐联合抗病毒治疗,回顾性研究： 82例H7N9感染患者，39名接受奥司他韦+帕拉米韦联合治疗；43名接受奥司他韦单药治疗,Zhang Y, Gao H, Liang W, et al. BMC Infect Dis. 2016,10;16:76.,34,不宜使用大剂量激素治疗,纳入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年龄中位数 58 (45-68) 岁，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204
16、(70.8%) 接受糖皮质激素辅助治疗,COX回归分析显示：大剂量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率,Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28,35,Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28,不宜使用大剂量激素治疗,经倾向性评分匹配患者年龄、性别、基础疾病、病情严重程度、抗菌药物应用等并比较激素治疗对预后影响： 大剂量激素增加患者30/60天病死率，小剂量激素无明显影响,36,治疗,加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。一旦出现继发感染征象或存在感染的高危因素，应合理选择抗菌药物治疗。,中医药辨证论治： 热毒犯肺，肺失宣降证（疑似病例或确诊病例病情轻者） 治法：清热解毒，宣肺止咳 热毒壅肺，内闭外脱证（临床表现高热、ARDS、脓毒性休克等患者） 治法：解毒泻肺，益气固脱,37,重症病例的综合治疗,采取抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治MODS和继发感染、
