《脑血管疾病的药物治疗及进展(研究生)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脑血管疾病的药物治疗及进展(研究生)（83页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,脑血管疾病的药物治疗与进展,脑血管疾病是发病率高致残率高和病死率也高的一类疾病，急性脑血管意外又称中风。 本病分缺血性脑血管病和出血性脑血管病两大类，前者常见的有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见的有脑出血和蛛网膜下腔出血。 从历代医籍中对中风都有详细的记载和描述，到金元是中医百花齐放的时代，以金元四大家为代表，他们认识了中风的病因和病机是以内因为主，以后出现了治疗中风一系列的有效方药。解放后，中医中药的研究得到飞跃的发展，主要是运用现代医学的手段研究中医中药和剂型的改进，改变了传统口服药的途径，研制出了很多单味药和复方药的注射剂，在抢救急症和危症病人时，中医中药也有用武之地。近20
2、年来，西医在脑血管疾病的治疗进展也很快，如降纤溶栓药、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保护剂等逐渐问世和对脑出血微创手术的开展都非常令人鼓舞。,脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。 三大致死性疾病 引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化 原发性高血压 心脏病 血液病 脑动脉瘤 动、静脉畸形 肿瘤 外伤 脑动脉炎,心脏病,脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外）我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年,肿瘤,脑血管病 脑细胞对缺血缺氧最敏感： 血流完全阻断 不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键。,急性,慢性,缺血性 59.8%,短暂性脑缺血发作,脑血栓形成,脑栓塞,
3、出血性 39.3%,高血压性脑出血,蛛网膜下腔出血,脑动脉硬化症,血管性痴呆,6秒 神经元代谢即受影响,2分 脑电活动停止,5分 能量代谢和离子平衡即遭破坏,510分 神经元发生不可逆损害,第一节 缺血性脑血管病的治疗,脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗,缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞 （1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外EAA突触后EAA受体过度激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神经细胞急性肿胀、坏死 （2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷酸化影响能量产生脑血管吸收梗死灶扩大 （3）氧自由基和炎性因子产生炎症反应直接损伤脑细胞 （4）激活细胞凋亡过程,一、 缺
4、血性脑血管病的西医治疗,1、 抗凝血疗法 传统的抗凝血疗法由于并发症多，临床很少应用。现在有新药低分子肝素(速避凝)(Fraxiparine)，很少引起出血并发症。 2、 溶栓药 当今世界用于临床的溶栓药物有以下四种： 第一代溶栓药物有：链激酶和尿激酶； 第二代溶栓药物有：重组组织型纤溶酶原激活物 (rt-PA)和酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)。,溶栓药物的效果主要取决于治疗的时间窗。 1、早期认为应在脑梗塞发病后648h内进行早期溶栓治疗； 2、后强调6h以内的超早期治疗； 3、最近，更强调3h以内的超超早溶栓治疗的重要意义。溶栓药物主要是有出血并发症，特别是并发颅内出血，而影
5、响了溶栓药物在临床的应用。,3、 扩张血管药 脑梗塞应用血管扩张剂有不同的看法: Waltz(1971)认为没有依据支持缺血性脑血管病应用扩张血管药物是有好处的。 Me ltenvy(1972)认为越来越多的急性缺血性脑血管病的治疗中，不能认为扩张血管药是没有帮助的。 国内也有两种不同看法，但是下列情况禁用或慎用脑血管扩张药: 脑梗塞有血压低或偏低； 脑梗塞时有明显脑水肿； 出现盗血综合征。 扩血管药主要有两大类: 一类为作用于受体的药物，临床上应用较少; 另一类作用于血管平滑肌的药物，如罂粟碱、烟酸、前列腺素E、 丁格地尔、钙离子拮抗剂如尼莫地平、西比林和脑益嗪等。,脑血管扩张药,适应症：适
6、用于短暂性脑缺血发作 不完全性脑梗死 （完全性脑梗死尚存争议） （脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎 用脑血管扩张药） （一）钙通道阻滞药 不仅改善脑缺血 而且对神经元存在直接保护作用 作用环节： （1）抑制外Ca内流、内Ca释放血管平滑肌松弛脑血管扩张脑血流量脑循环及脑代谢改善 （2）抑制血小板聚集，红细胞变形能力，血粘度 （3）对抗Ca超载造成的脑细胞损伤 应用：防止血栓形成和蛛网膜下腔出血,尼莫地平 Nimodipine 二氢吡啶类钙通道阻滞药，第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的 钙通道阻滞药.脂溶性高，易吸收，易透过血脑屏障. 作用：扩血管 神经元直接保护梗死体积神经功能改善缺血
7、性脑损伤死亡率 作用机制：阻滞血管平滑肌 神经元电压依赖型Ca2+通道神经细胞内Ca2+ 对神经元二氢吡啶受体的亲和力高于硝本地平和尼群地平 对脑血管的选择性作用明显强于外周血管 对脑血管的收缩具有明显松弛作用 临床应用：脑血管痉挛 脑缺血（尤其中风早期使用） 蛛网膜下腔出血 偏头痛 突发性耳聋 阿尔茨海黙病 脑外伤恢复期 冠心病，心绞痛，轻中度高血压 对高血压合并脑血管患者可优先选用 已成为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经损伤的标准治疗 60mg qd 明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死的发生率 较大剂量效果不佳，可能由于大剂量使血压下降,氟桂利嗪 双氟哌嗪衍生物，属第类钙
8、离子拮抗剂 特点：亲脂性化合物 口服易吸收 组织浓度高于血浆浓度 t1/2 19d （10mg/d7d） 对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久的扩张作用 改善脑循环和脑保护作用 临床应用：急性脑梗死 外周血管疾病 眩晕 癫痫 偏头痛 不良反应：长期应用可出现锥体外系症状 应用LDopa无效，可能与阻断多巴胺受体有关 升高颅内压：颅内高压者慎用或禁用 5mg qd or bid 或 10mg 睡前一次 口服,（二）其他扩血管药,罂粟碱 papaverine 为阿片中异喹啉类生物碱之一，含量约为总碱的1 作用特点： 非特异性平滑肌松弛剂，对血管、支气管、胃 肠道、胆道均有松弛作用 脑血管扩张脑
9、血流 作用机制：抑制多种组织的磷酸二酯酶，使cAMP （） 临床应用：脑血栓形成 肺栓塞 肢端动脉痉挛 动脉栓塞性疼痛 不完全性脑栓塞和短暂性脑缺血发作,ATP cAMP 5-AMP,AC,磷酸二酯酶,4、 抗血小板聚集药物 可能会减少微栓子的发生，对预防复发有一定的疗效，如无胃溃疡及出血性疾病可应用这类药物据统计长期服用可使缺血性中风减少22%左右，其作用机制是抑制血小板内的环氧化酶活性，减少血小板中的血栓烷A 2 (TXA 2 )的合成，降低血小板聚集。 常用抗血小板聚集药有阿司匹林，最佳剂量尚未统一，据国外多中心研究表明，每天最佳剂量是75150mg不等，另外还有噻氯吡啶是一种新型抗血小
10、板聚集药，据报道疗效优于阿司匹林，副反应也可能引起消化道出血 5、病因治疗 治疗脑梗塞要针对风湿性或动脉硬化性心脏病同时进行处理。,防治缺血性脑水肿药物,脑水肿多始于脑梗死发病后6h，34d达高峰，23w后逐渐消退 脑水肿若不及时处理，可发生脑疝脑干 下丘脑受压致死 治疗药物： 高渗脱水剂血浆渗透压脑水肿区域水移向脑浆颅内压 血管反射功能脉络从滤过和分泌功CSF脑水肿颅内压 药物： 甘露醇 为一种六元醇，常用其20高渗Sol 山梨醇 为甘露醇的同分异构体，常用其25高渗溶液，体内部分转化为果糖， 故作用较弱。 甘油 高渗葡萄糖（50） 体内迅速被代谢，故作用弱，常与甘露醇合用 尿素 不良反应：
11、 反复应用产生电解质紊乱，故应用于严重病例 高渗GS在急性期无氧糖酵解期会加重酸中毒，故急性期不宜使用高渗GS 给药后数小时后，高渗状态消失反跳现象,二、缺血性脑血管病的中医治疗,(一)、 降纤溶栓药 这类药物中以蛇类、水蛭和地龙研究得较多 蛇 包括各类毒蛇，如蝮蛇、白花蛇、乌梢蛇和眼镜蛇等，蛇有祛风通络和护肝止痉的作用治疗中风有名的古方，组方中有蛇者，如人参再造丸、回天再造丸、再造丸、舒风再造丸、活络丸、大活络丸、人参搜风丸等。 水蛭 具有破血逐瘀之功，是治疗中风的常用药物，治疗中风各种古方组方中有水蛭者如麝香抗栓丸。 地龙 有窜通经络和熄风止痉的作用，治疗中风有名的古方在组方中有地龙者，如
12、醒脑再造丸、回天再造丸、舒风再造丸、麝香抗栓丸、大活络丸、小活络丸，还有王清任医林改错中有名的补阳还五汤。,1. 蛇毒制剂 蛇毒是含蛋白质的混合物，有20多种氨基酸，具有蛋白质的特性多种酶的作用，由蝮蛇毒中提取的一种酶制剂，称为蝮蛇抗栓酶 蝮蛇抗栓酶(Svate) 有大连蝮蛇抗栓酶、清栓酶、精制蝮蛇抗栓酶、江浙蝮蛇抗栓酶和去纤酶等。 药理作用: Svate是以精氨酸酯酶为主的复合酶制剂，除含凝 血酶外，还含有精氨酸酯酶活性的激肽释放酶 (Kalliknein)，这种酶有抗凝溶栓去纤降脂扩张血管 改善脑循环，促进神经细胞功能恢复的作用。,力源精纯抗栓酶(Liyuan pure lysoethro
13、mbusase) 又名注射用降纤酶，是以我国尖吻蝮蛇(又名五步蛇)蛇毒为原料，经现代生物技术分离纯化而精制的蛇毒制剂。 药理作用: 力源精纯抗栓酶为缬氨酸蛋白水解酶，能直接作用于血中的纤维蛋白-链释放出肽A，此时生成的肽A血纤维蛋白体的纤溶系统，诱发t-PA的释放，增强t-PA的活性，促进纤溶酶的生成，使已形成的血栓得以迅速溶解由于降低了血中纤维蛋白原，产生明显的抗凝效果，可防止血栓再形成另外，还可降低血液粘度和降低血小板聚集，进而清理疏通和改善微循环，使缺血部位的功能得以恢复，本品不含出血毒素，因此很少引起出血并发症 。,海王降纤酶(DF-Neptun) 取材于尖吻蝮蛇毒素，是单一成分蛋白水
14、解酶。 药理作用: 海王降纤酶促使t-PA释放，激活纤溶酶原，促使体内纤溶酶抑抑制物PAI(Plasminogen Activator Inhibitor)等纤溶酶抑制因子的浓度降低，从而增强纤溶系统的活性，使血栓快速溶解。海王降纤酶还有选择性地促使血纤维蛋白原降解，使其浓度降至一定水平，减少血栓形成的基质，进而阻止血栓形成和抑制血栓增大。另外，还可降低血液粘度抑制血小板和红细胞聚集，从而改善微循环。,抗血栓素(ATX-) 是从眼镜蛇毒中提取的抗凝物质。 药理作用: ATX具增强纤溶活性激活纤溶酶原-纤溶酶系统的作用，使纤维蛋白原溶解转变为纤维蛋白原的降解产物，降低纤维蛋白原，有效地降低了血浆
15、粘度，有利于梗塞区功能的恢复中药蛇毒制剂治疗脑梗塞，与西药溶栓药一样强调治疗时机是取得疗效的关键。蛇毒制剂的出血并发症明显低于西药溶栓药，应用时一定要经头CT或MRI排除颅内出血，无出血素质或出血性疾病者 。,2.水蛭制剂 鲜水蛭(Hirudo) 主要含水蛭素(Hirudin)。有破血逐瘀之功效. 药理作用: 水蛭有抗凝溶栓扩张血管和改善微循环的作用。现应用于临床的水蛭制剂: (1) 抗卒丸 系水蛭制剂，有报道119例脑梗塞和7例脑出血恢复期患者，CT改善时间30天以内者半数以上，明显高于对照组。 认为水蛭有明显的抗凝作用，不适于出血性中风患者 (2) 血栓心脉宁:组方有川芎,丹参,水蛭等；
16、(3) 疏血通注射液:药物组成为水蛭地龙等； (4) 通心络胶囊:药物组成有人参、水蛭、全蝎等。,3.地龙制剂 性善窜通，有通经活络之功效 (1) 蚓激酶(Lumbrokionase)是由特殊品种蚯蚓用生化分离技术制备的水解蛋白酶，是一种多分酶制剂，分别属于两种类型酶，即纤维蛋白溶酶原激活物(Plasminogen Activator)和纤维蛋白溶酶(Plasmin)。是一种降纤和溶栓药物。 药理作用: 主要是纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶，都是溶解血栓的重要物质，它还含有类似t-PA的成分，使蚓激酶具有一种特性，在纤维 蛋白存在时，才能够起作用因此，不会出现高纤溶状态时的出血倾向，此特性优于尿激酶和链激酶另外，它还可降低纤维蛋白原含量，抑制纤维蛋白原生成纤维蛋白，并有降低血粘度和血小板聚集的作用。目前几种蚓激酶有百奥蚓激酶
