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1、儿童慢性肾脏疾病早期筛查,-医科大学儿童医院,儿童慢性肾脏疾病背景介绍,慢性肾脏病（CKD）： 全球性公共健康问题 进展致终末期肾病（ESRD）则必须肾替代或肾移植治疗 给患儿家庭及社会带来沉重的负担 全球肾脏透析费用不断增长： 1990至2000年达5000亿美元 2001至2010年将高达11000亿美元 CKD的防治已经成为跨越国家、民族、政治的全球性的问题。,关于CKD的流行病研究（国际）： 美国CDC根据1999-2004年数据：20岁以上人群CKD患病率高达16.8（1988-1994年14.5） 2000年起，美国启动了针对CKD的高危人群（高血压、糖尿病患者或高血压、糖尿病及肾
2、脏病患者的一级亲属）早期评价计划（KEEP），目的在于通过在高危人群中进行早期筛查来提高CKD的知晓率、改善临床预后。,我国慢性肾脏病防治形势非常严峻： 发病高：数个区域性慢性肾脏病流行病学调查结果，慢性肾脏病患病率10%左右。 CKD已成为影响我国国民健康的主要疾病之一。 知晓度低：对的CKD的认识集中在成人，对儿童的流行病学知之甚少。 筛查预防措施缺乏： 有效防治CKD关系到社会、经济的发展及社会和谐！,CKD的定义： （2002年，国际肾脏病协会明确提出,可以概括为肾脏损伤：血尿影像学及肾脏病理学检查异常，且时间超过3月，均可诊断为CKD） (1) 肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)3个月
3、伴或不伴有肾小球滤过率(GFR)下降 肾脏病理学检查异常 肾脏损伤(血、尿组分异常或影像学检查异常) (2) GFR60 ml/min / 1.73m2 时间3个月 有或无肾脏损伤证据,美国肾脏学会按CKD肾损伤程度将病情以GFR分为5期： (NKFKDOQI即National kidney foundation s Disease Kidney Outcomes Quality initiative),也有主张上述I期肾功正常、期肾功轻度损伤， 实际上只是发现有蛋白尿或肾结构异常可不列入CKD。,CKD病因 遗传变异 代谢紊乱 免疫异常 感染 药物 梗阻 环境污染等,我国儿童CKD最为常见的
4、病因：肾小球疾病 肾小球疾病的主要类型： 原发性肾小球疾病：肾病综合征(PNS）为代表 继发性肾小球疾病：紫癜肾炎（HSPN）为代表 遗传性肾小球疾病：Alports综合征 为代表 如果肾小球疾病的慢性化终将发生终末肾病！,CKD的常见危险因素,1.我国小儿CKD主要原发病因为肾小球疾病 住院儿童慢性肾功能衰竭（CRF）回顾性分析显示，慢性肾炎和肾病综合征起病占50 % 故在我国应该以尿检分析作为筛查小儿CKD主要手段,1心血管病(CVD)：CKD的主要死因在成人及儿童都是CVD。CVD是CKD的主要危险因素。 心脏疾病：包括心包疾病、心律不齐、心肌病、左室功能不全、冠心病、动脉硬化等。 发生
5、CVD的主要原因： (1)心脏超负荷 ：心脏负荷受机械性、血流动力学影响。 (2)血管损伤与高血压：CKD时动脉粥样硬化、动脉硬化、高血压很常见。 2.高血压是CKD独立危险因素之一 儿童高血压病因以肾性高血压为主 高血压又是儿童CKD的最常见的临床症状之一 高血压在CKD患儿中患病率在40-50左右 故开展BP测量用于对小儿CKD流行病学研究提供了可能,3蛋白尿： 蛋白尿不只是CKD的一种指标而且是病情进展的反应。 即使肾功能正常，如果蛋白尿达到肾病综合征表现的大量蛋白尿水平则表示有进行性的肾损伤，故应尽早发现蛋白尿，尽早治疗。 有报道：ACEI使用3个月后若蛋白尿达1gd就可使GFR每年下
6、降减慢至2mlmin。 治疗应尽可能使蛋白尿减轻，除药物治疗以外膳食干预也都很重要，理想疗效是蛋白尿300mg(md)。,4血脂异常： 是肾功能恶化进展的危险因素 是心血管疾病独立的危险因素 肾功损伤与血脂异常的程度常是平行 可致肾小球毛细血管内皮细胞、系膜细胞、足突受累，系膜细胞增生、系膜基质沉着；细胞因子、生长因子增加 氧化应激增高,5C-反应蛋白(CRP) ： 是一个慢性血管损伤进展的敏感指标，其增高常与心血管事件有关 是否可作为预测心血管事件的指标尚有争论 CRP增高反应显性或隐性感染多方面的炎症指标 CKD如果CRP持续增高，提示血管损伤在进展,6贫血 ： 贫血是CRF进展的一个独立
7、的危险因素 贫血时有低氧血症，可造成肾组织损伤，刺激肾小管产生转化生长因子p(TGF-p)或内皮素1而合成细胞外基质，由于氧消耗增加促进CKD进。 促红细胞生成素(EPO)的应用使肾性贫血改善，增加了供氧；氧化应激减轻，而对肾小管细胞有保护作用,7氧化应激 ： CKD时氧化应激增高，是由于ROS(reactive oxygen species)与抗氧化物质水平失调，可使肾功恶化；细胞外基质与纤维母细胞增生，促进了CKD发展。 贫血、高血脂、慢性炎症可进一步促进氧化应激。,8高半胱氨酸血症： 儿童CKD多有血半胱氨酸增高，半胱氨酸可促凝血的活性，直接损伤内皮细胞，半胱氨酸可能在肾内代谢 血浓度随
8、肾功恶化而增高 有报道CKD患儿7岁以后血半胱氨酸才增高，并且似乎与肾功能改变无关,9.其他： 环境改变是小儿CKD发病率增高的重要原因之一 生活方式、环境相关 铅，汞，镉，低出生体重、吸烟及维生素A缺乏等因素均可致小儿肾脏损伤 肥胖是CKD的危险因素 肥胖是导致CKD恶化或致ESRD的一个常见危险因素 即使在超重者中，CKD发病风险也增大 对肥胖儿童应密切监测CKD发病可能 遗传因素、肾病家族史是CKD的易感因素 先天性肾脏及泌尿道异常 IgAN，家族聚集性发生率占1450 小儿CRF，12.6有家族史 小管问质纤维化和肾单位数日的减少： 均是CKD进展的因素之一,北美的研究指出： 血清白蛋
9、白55 mgL， 钙200 mgL 或红细胞压积33 示已高危达到ESRD,儿童CKD早期常无明显症状，随病情进展GFR渐下降 CKD早期诊断的指标主要包括： 尿蛋白的检测 GFR的评估 应用影像学检查等 对CKD的早期诊断、降低漏诊率具有重要意义,200重庆主城区及部分农村地区的小学随机整体抽样（总样本量在12240人，六个点） 采取问卷调查：包括年龄、性别、民族、个人史、 出生史、生活方式及饮食结构、疾病史、 有无长期服药史、家族史、家庭经济状 况等 体格检查：测量血压、身高、体重 辅助检查：尿试纸筛查血尿、蛋白尿，泌尿系超声检查 等手段， 首次进行了重庆地区儿童慢性肾脏疾病的流行病学研究
10、。,实验结果与分析： 重庆地区儿童 血尿发生率4.29% 蛋白尿发生率0.99% 脓尿发生率1.58%，总阳性率6.49% CKD的相关危险因素包括：性别、年龄、高血压、肥胖、遗传史 建立了尿白蛋白与尿肌酐比值（ACR）参考值： 男性: 14.7mg/g 女性：19.8mg/g ACR水平影响因素：年龄、收缩压、体块指数（BMI）、吸烟等因素影响儿童ACR水平 非影响因素：早产、出生体重、舒张压、地区等因素对ACR无明显影响。,CKD最常见临床症状分析 血尿、蛋白尿、GFR、影像学检查指标,一、血尿定义,：尿中RBC量增多， 以镜下血尿（离心尿红细胞3个/H） 肉眼血尿 离心尿：10ml中段新
11、鲜尿，1800 rmin离心5 min后沉淀，弃上清留沉渣量0.2-0.3 ml，混匀后置玻片上，覆以盖片高倍镜下镜检（十个视野），尿中RBC 3个Hp；或尿红细胞8000个ml。,单纯性血尿： 除尿RBC增多外 不伴有明显的水肿和高血压 无或伴轻微蛋白尿（定性+,定量0.5g/24hr 肾功能正常的病例,二、血尿的诊断程序及注意事项,医生应思考的问题： 1.是否为真性血尿； 2.区别肾小球性血尿及非肾小球性血尿； 3.应作那些辅助检查及其检查顺序；,（一） 病史询问和体检、,1.血尿表现：肉眼或镜下；持续性或发作性； 发作间隔时间及其诱因 2.年 龄：5岁前起病的注意：薄基底膜病、 Alpo
12、rt综合征 3.家 族 史：高尿钙症及Alport综合征 4.病前有无特殊药物、食物史、乙肝病史等 5.体 检：肿、血压、心、肝、外阴等,（二）确定为真性血尿,1.尿液检查 显微镜检测：确定真性血尿。 Addis计数：RBC50万/12小时为异常。 尿隐血试验：注意假阳性。,（三）区别肾小球性非肾小球性血尿,1.尿中RBC形态检测： 相差显微镜：取新鲜晨尿10ml，1 5002000rmin离心5分钟，吸少许沉渣充满血细胞计数板，由两名技师分别在镜下观察红细胞形态。诊断标准为 (1)均一性：细胞大小、形态一致，血红蛋白分布均匀； (2)畸形性：大小不等形态多样，有突起，胞内血红蛋白分布异常；
13、(3)混合性：样品中上述两类形态红细胞均未选到80%。 扫描电镜 沉渣固定后染色油镜检查 注意假阴性或假阳性。,2.尿中RBC平均容积分布曲线（血细胞自动分析仪测定）： 峰值外周血的RBC时，为非肾小球源性； 曲线左移，峰值外周血的RBC，（72fl）为肾小球性血尿）,3.尿红细胞显微电泳 红细胞表面电荷丢失，肾小球性血尿电泳时间变短 4.红细胞直径直接测定法 肾小球性血尿其平均直径时，提示肾小球性血尿可能。,红细胞直径: 78.5m ，,（四）相关实验室或辅助检查：,1.非肾小球性血尿：选择中断尿培养、尿钙/尿肌酐、24小时尿钙定量、B超、静脉肾盂造影、CT检查等筛查 2. 肾小球性血尿：选
14、择肾功能、血沉、24小时尿蛋白定量、血清补体等，必要时肾脏病理检测。,三、蛋白尿(Proteinuria),定义：尿中蛋白成分和量发生异常 尿蛋白定量150mg/24h、定性阳性,（一）蛋白尿的检测及临床意义,检测尿蛋白是早期发现CKD最方便、重要的检查手段。 尿蛋白的排泌与肾脏病的类型有关。 尿白蛋白的增加为糖尿病、肾小球疾病及高血压等导致CKD的敏感指标， 低分子量蛋白增多为某些肾小管疾病的敏感指标。,1.尿蛋白定性试验： 尿蛋白定性为过筛性试验，常用磺基水杨酸法和干化学试带法。检测蛋白尿的敏感度为0.05-0.1g/L。 2. 尿蛋白定量测定： 24小时尿蛋白定量 夜间尿做定量折算成24
15、小时排出量：如夜间睡眠9小时，则测定值249，即为24小时排出量。 尿蛋白定量对肾疾病的诊断及疗效观察有重要意义。,3. 尿蛋白与肌酐比值测定： 监测尿蛋白排出的可靠方法，这是因为尿蛋白与肌酐比值的测定，能够可靠的反映24小时尿蛋白量；具有快速、简便、精确特点，为临床上理想的定性、定量诊断蛋白尿和随访的指标。可以替代24hrUP。 正常值：0.100.20 重庆地区学龄儿童尿白蛋白与尿肌酐比值（ACR）参考值： （男性：14.7mg/g；女性：19.8mg/g）,4.尿微量转铁蛋白检测： 转铁蛋白与白蛋白分子量相近，属中分子量蛋白质，但带负电荷较少，易通过肾小球滤过膜。 微量转铁蛋白尿比白蛋白
16、尿出现早 微量转铁蛋白/尿肌酐的比值更为敏感 尿转铁蛋白与肾小管损害的蛋白质明显相关，故作为早期肾脏损害的指标。 采用免疫扩散检测。,5.尿微量白蛋白测定： 定义：尿白蛋白排泄率在20g/min200g/min或尿白蛋白排泄量15mg/L时，确定为微量白蛋白尿。 微量白蛋白尿可作为早期肾小球损害的指标之一。 采用放射免疫法测定。 6.尿中粘蛋白的测定： 方法：将尿液强酸化后出现混浊沉淀，再加10%的氢氧化钠，若混浊沉淀溶解，表明有粘蛋白存在。 尿道炎症或泌尿系统粘膜受刺激时，粘蛋白分泌增加。,7.本周氏蛋白尿测定： 本周氏蛋白的特点是加热（40-60）凝固，达沸点凝块消失，冷却后（40-60）又复出现凝固现象，亦称凝溶蛋白。 是免疫球蛋白的轻链，分子量小，可自由通过肾小球滤过膜进入尿液。 尿中出现本周氏蛋白：提示多发性骨髓瘤和轻链病。,8.尿液Tamm-Horsfall蛋白测定： 粘蛋白的一种， Tamm 及Horsfall于1951年发现， 由Henl
