病毒性肝炎_2

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1、三门峡市中心医院感染性疾病科 陈瑞红 副主任医师,病 毒 性 肝 炎,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者曾逾1.2亿 9.25%， 06年数据为9300万人-7.18%,乙型肝炎现症患者近 2千万,每年 30万 人死于肝炎、肝硬化或肝癌，每年直接经济损失1600亿元人民币。,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,讲课顺序安排：,第一部分 肝炎总论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查结果的判定 第五部分 诊断与鉴别诊断 第六部分 治 疗 第七部分 预 防,目标：,熟悉病毒性肝炎的病原学 熟悉病毒性肝炎的流行病学 熟

2、悉病毒性肝炎的发病机理和病理生理变化 掌握病毒性肝炎的临床表现 简述预后、转归 分析主要实验室检查结果 熟悉各型病毒性肝炎的治疗及预防,第一部分 肝炎总论及病因分类,转氨酶升高患肝炎需要隔离,？,？,肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样：,病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝；临床十分常见 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单

3、纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五种： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）。,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TTV） SEN-V,？,概 述,病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一组以肝损害为主的传染病 多种嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊、） 临床特点：乏力、纳差、肝功能异常、部分病例出现黄疸,概 述,病理变化：肝脏炎症和坏死为主。 不同传播途径： 甲型、戊型 粪口 途径传播 乙型、

4、丙型、丁型血液、体液为主（胃肠外途径传播） 不同的预后： 甲、戊型急性；乙、丙、丁型慢性，肝硬化和肝细胞癌。,第二部分 各型病毒性肝炎的特征,一、甲型病毒性肝炎,甲 肝, HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于微小RNA 病毒科嗜肝RNA病毒属,病毒形态：,1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。,病毒直径27-32 nm，无包膜，为20面体球形颗粒,（一）病原学,甲 肝,HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活,HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象,100 加热 1 分钟可使病毒灭活,抵抗力：,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗

5、HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,甲 肝,（二）流行病学,传染源：主要为急性患者和隐性感染者,自潜伏期末至发病后10天传染性强,急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强,发病后34周，基本无传染性,甲 肝,传播途径：,粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染,散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起,易感人群及免疫力,好发于儿童与青少年,感染后免疫力持久,我国40岁以上成人80%抗HAV-IgG阳性,6个月以内婴儿,母 亲,抗 体,甲 肝,（三）发病机理,以往认为HA

6、V对肝细胞有直接杀伤作用。,目前观点：,HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。,甲 肝,（四）临床特点,1. 潜伏期：26周,2. 流行季节,各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。,甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨 水多、洪水泛滥的季节。,3. 临床特点,HAV隐性感染多于显性感染,临床病例无黄疸型多于黄疸型,甲肝预后良好,甲 肝,（五）预 后,无慢性化倾向,无演化成肝癌的危险,发生肝衰竭者罕见,二、乙型病毒性肝炎,乙 肝,（一）病原学,HBV属 嗜肝DNA病毒，A-I共9型，我国以C,B为主,土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 苍鹭

7、乙型肝炎病毒（HHBV）,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,丝状或核状颗粒,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,小球形颗粒：直径22 nm 数量最多 丝状或核状颗粒：直径22nm，长1001000 nm 两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg， 无感染性。,“空心汤团”,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg C

8、 HBcAg P DNAP X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,HBV基因组突变的临床意义,S基因突变 P区突变- 前C区突变 C区突变 HBV基因组突变-不仅影响血清学检测，可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、抗病毒药物耐药、重型肝炎及HCC有关,HBV抵抗力很强 耐受一般浓度消毒剂 灭活-100 10min ，高压、蒸汽 动物模型黑猩猩，细胞模型HBVDNA转染的肝癌细胞系,乙 肝,3. HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后，最早1-2周，最迟11-12周,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可

9、持续阳性,曾用名：HA、澳抗,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞 DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期 或 窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解产物,HBV C基因,前C区,C 区,前C /

10、C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右,乙 肝,（4）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，到血液中即被降解为HBeAg。,一般血清学方法检测不到HBcAg

11、，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：618个月,可终身阳性,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）pre-S1与抗pre-S1,pre-S1阳性是HBV存在和复制的标志 抗pre-S1被认为是一种保护性抗体，在感染早期即可出现,乙 肝,（8）pre-S2与抗pre-S2 pre-S2 可作为判断HBV复制的一项指标 抗pre-S1可作为乙肝疫苗免疫效果的观察指标,乙 肝,介绍三个概念

12、：, “两对半”, 血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe, “转 阴”,常用指标：血清HBeAg抗原抗体转换率 HBV DNA 阴转率,乙 肝,4. HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型：黑猩猩,HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,乙 肝,（二）流行病学,1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,2. 传播途径：,血液、体液传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物,性传播：不少见。,密切接触：有可能,饮食传播：可能性较小。,乙 肝,母婴传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、

13、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能，母亲病毒载量越高则可能性越大。,其他传播途径,经破损的消化道、呼吸道粘膜或昆虫叮咬在理论上有可能,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,乙 肝,3. 易感人群,（1）抗HBs阴性者均为易感人群,（3）高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg 阳性者的家属、反复输血及血制品者、血液透 析患者、多个性伴侣、静脉药瘾者、接触血液 的医务工作者等。,（2）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。,（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。,4

14、.流行特征,（1）有地区性差异 （2）有性别差异：男性高于女性 （3）无明显季节性 （4）以散发为主 （5）有家庭聚集现象 （6）婴幼儿感染多久,（三）发病机理 1、HBV的感染过程,乙 肝,2. HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程,HBV DNA,cccDNA,前基因组RNA,3. HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主，正常情况下HBV 本身的致病性受到免疫压制。,三类淋巴细胞参与,NK细胞：不需致敏，分泌干扰素,CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞 （ADCC）,抗-LSP（抗肝特异性脂蛋白抗体）,抗-LMP（抗潜伏膜蛋白）,4.乙型

15、肝炎肝外损伤主要由免疫复合物引起 血清病样表现 膜性肾小球肾炎伴发肾病综合症 结节性多动脉炎 5.乙型肝炎慢性化的发生机制： 免疫耐受、免疫抑制、遗传因素 6.HBV与HCC,乙 肝,（四）临床特点,1. 潜伏期：16个月 平均3个月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,2. 临床类型：,乙 肝,慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化。,（五）预 后,出生-4岁感染：近90%转为慢性,成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,三、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,（一）病原学,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩 血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。,HCV为单股正链RNA病毒，黄病毒科丙型肝炎病毒属,丙 肝,1. HCV形态特征,血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电 镜下观察到HCV颗粒。,病毒直径3060 nm，球形,2.