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1、常见耐药菌感染 的治疗与管理策略,2011-09-21,广州,感染病诊断治疗 面对的现实,1.如何把广义的感染性疾病(包括传染病) ，和非感染性疾病恰到好处的区分，并体现在医疗工作中？ 2.如何把感染性疾病和传染病恰到好处的区分，并体现在医疗工作中？ 3.如何把细菌与真菌引起的感染性疾病和病毒性疾病加以鉴别，关系到抗感染治疗 4.如何把耐药菌感染与敏感菌感染加以鉴别，同样关系到抗感染治疗,当前的现状,病原已从致病菌扩展到条件致病菌，甚至是以往认为无致病力的细菌；并经常从患者标本中鉴定出一些不熟悉的病原菌 病原菌对原本敏感的抗菌药物，由高度敏感逐渐成为中度的敏感，直到耐药；由耐一两种药发展为多种
2、耐药，甚至出现广泛或完全耐药,形势和行动,面对不断恶化的细菌耐药形势，已成为临床面临的严峻问题。把希望寄托在研发新药上往往需要漫长的时间。 当前，优化抗感染治疗策略，用好现有的众多抗菌药物，减少经验性用药，提升目标性用药，遏制MDR、XDR和PDR的挑战，是现实的行之有效的行动。 千方百计减少感染的发生与播散是任何时候不可放松的管理策略！,多重耐药菌，MDRO,Multi-drug Resistant Organism,泛耐药菌，XDRO,Extensive-drug Resistant Organism,全耐药菌，PDRO,Pan-drug Resistant Organism,超级细菌su
3、perbags,此词最早是2005年针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌时出现的。 近来又针对在肠杆菌科细菌产生的新德里型金属内酰胺酶(NDM- )的出现而备受关注。 超级细菌不是针对某一具体细菌而言的，它实质上讲就是泛指严重的多重耐药，包括MDR、XDR和PDR细菌。,耐药菌名录,耐甲氧西林葡萄球菌， MRSA，MRSCN 耐万古霉素葡萄球菌，VRSA，VISA 耐万古霉素肠球菌， VRE 耐青霉素肺炎链球菌，PRSP或PISP 多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB,耐药菌名录,产ESBLs的肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属， 产AmpC酶的肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌， 耐碳青霉烯类的
4、肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌， 泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，,抗感染治疗失败的原因,1. 对所用抗生素耐药，或由敏感变为耐药 2. 发生重叠感染未及时获得病原学诊断 3.联用中有存在“拮抗”作用的药物，如同时用亚胺培南与哌拉西林；再如同时用伊曲康唑与两性霉素B；非抗感染药物的干扰 4.亚治疗剂量，或方案不当，或疗程过短 5.相应的外科处理未及时完成 6.宿主免疫功能下降，,耐甲氧西林葡萄球菌 感染的治疗,多重耐药葡萄球菌定义,以下列16类药为判定标准 1. 氨基苷类：庆大霉素 2. 安莎霉素类；利福平 3.抗葡萄球菌内酰胺类： 苯唑西林或头孢西丁 4. 氟喹诺酮类：环丙、左氧氟
5、沙星 5. 叶酸代谢抑制剂：复方磺胺甲噁唑 6. 夫西地酸 7. 糖肽类：万古霉素、替考拉宁,多重耐药葡萄球菌定义,8.甘氨酰环素类；替加环素(待上市) 9.林可酰胺类：克林霉素 10.脂肽类：达托霉素(待上市) 11.大环内酯类：红霉素 12. 噁唑烷酮类：利奈唑胺 13.氯霉素 14.磷霉素 15.链阳菌素类：奎奴普丁/达福普汀(待上市) 16.四环素类；四环素、多西环素、米诺环素,多重耐药葡萄球菌定义,MDR：MRSA即定义为MDR 上列16种中三类 (每类1种或1种以上)或三类以上药物不敏感 XDR：上列16种中14类 (每类1种或1种以上)或14类以上药物不敏感 PDR：上列16种中
6、所有代表性药物均不敏感 说明：对苯唑西林或头孢西丁耐药，可代表对所有内酰胺类耐药 国际标准化定义专家建议， 引自中国感染控制杂志2011年5月第3期236页,耐甲氧西林葡萄球菌的本质,它不仅对内酰胺类抗生素耐药，还对其他多种抗生素，包括氨基酸苷类、大环内酯类、氯霉素、四环素类、林可酰胺类等耐药，实际上就是多重耐药。,MRSA的特征,1.不均一性 同一株中，有高度耐药者，也有中度或低度耐药者，也有根本不耐药者。 2.生长较缓慢 体外培养48h时，菌落微小，做药敏时应于48h后仔细观察。 3.常产生内酰胺酶，但与耐甲氧西林等无关 4.毒力致病力与敏感株相似，但更易于扩散与流行。,MRSA的现状,M
7、RSA已成为一个重要的公共卫生问题，在证实社区MRSA之后，已成为严重的健康问题。 在美国，七分之一为社区感染，七分之六为医院感染。 表现为皮肤软组织感染、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染及中枢神经系统感染等。 据美国2005年资料，病死率约为20%。,耐甲氧西林葡萄球菌感染,首选： 万古霉素 替代药：替考拉宁 利奈唑胺、达托霉素、特拉万星、替加环素、或奎奴普丁-达福普丁(后三药待上市) TMP-SMZ、米诺环素和多西环素、氯霉素 可能有效：夫西地酸、磷霉素、利福平及氨基苷类(如阿米卡星 、 庆大),此四药通常不单独用，往往需联合用药！ 不宜用于肺炎，本品可被肺表面活性物质灭活而不能杀灭肺
8、泡内的细菌,耐甲氧西林葡萄球菌肺部感染,万古霉素15mg/kg，q12h，IV。 在第二(或三)次投药后，需监测血药浓度，浓度保持在10g/ml(谷浓度)和30-45 g/ml(峰浓度)之间。 或 利福平600mg，q12h，IV，不宜单用！,糖肽类抗生素,万古/去甲万古霉素、替考拉宁 窄谱，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，对需氧及厌氧阳性杆菌有抗菌活性，对MRSA、MRSE、PRSP仍保持良好抗菌活性。溶葡对替考耐药 问题是已出现VRE、VRSA、VISA 快效杀菌剂，时间依赖性 与氨基苷类或利福平合用对某些耐药葡萄球菌呈现协同作用,糖肽类抗生素,能分布到各组织与体液中，如肾、肝、肺、心、骨及
9、脑组织，胸水、腹水、心包液、骨关节液、脓肿中。但不易透过无炎症的脑膜，不易渗入房水。能通过胎盘进入胎儿体内 耐药现状：我国已出现耐替考拉宁的葡萄球菌菌株(CHINET，2009) 部分耐万古肠球菌，替考拉宁仍敏感,万古霉素与替考拉宁比较,半衰期长，万古4-6h，替考47-100h，后者可一日一次，前者一日2-4次 给药途径：万古可静滴，但不能肌注，替考可静滴，亦能肌注 不良反应：肾毒性，替考低于万古 红人综合征：万古比替考常见,不要使用万古霉素的情况,1.围术期常规预防用药，静脉留置导管常规预防用药 2.清除MRSA带菌和肠道脱污染 3.粒缺者发热的经验治疗 4.血培养单次凝固酶阴性葡萄球菌阳
10、性的治疗 5.不做为假膜性肠炎的首选治疗 6.局部冲洗,利奈唑胺,主要是抑菌剂，但对链球菌属为杀菌剂 窄谱，对革兰阳性球菌显示良好的抗菌活性，对革兰阴性球菌作用差。 浓度依赖型抗菌药 半衰期4.5-5.5h 有注射与口服制剂，利于序贯治疗 属妊娠用药C类,利奈唑胺：适应证 依生产厂家提供的处方资料，2010-12-29,1.耐万古霉素屎肠球菌感染，包括败血症。 2.医院获得性肺炎由金葡菌(MRSA/MSSA)或肺炎链球菌(包括MDRSP)引起者。 3.社区获得性肺炎由肺炎链球菌(包括MDRSP)或MSSA引起，包括败血症等。 4.复杂性皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由MRS
11、A/MSSA，或化脓链球菌或无乳链球菌引起者。,万古霉素拥有广泛的适应证2011-09-15,万古霉素产品说明书,2. 利奈唑胺产品说明书,3. 替考拉宁产品说明书;4达托霉素说明书 5。FDA warning letter; 6. Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1) S1-S30.,27,复方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ),磺胺甲噁唑(SMZ)属中效磺胺类药物，具有广谱抗菌作用。为广谱抑菌剂。半衰期为11h，时间依赖性。 本品对非产酶金葡菌敏感。仅对部分MRSA菌株敏感。 还可用于敏感菌所致的尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、小儿急性中耳炎,及卡氏肺孢
12、菌肺炎、诺卡菌感染等。,复方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ) 供参考，不讲,甲氧苄啶(TMP)的抗菌谱与磺胺药相近 本品与磺胺药合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用大幅度提高(可增效数倍至数十倍) ，故有“磺胺增效剂”之称 用法：两药的比例为5：1，每片含SMZ0.4g，TMP0.08g。成人每日2次，每次2片，首剂可服2-4片。偶可肌注，但因不良反应多，故少用静脉滴注！,米诺环素与多西环素,二药属四环素类抗生素的半合成制剂，米诺环素即二甲胺四环素，而多西环素为脱氧土霉素。本类为快速抑菌剂，时间依赖性。 米诺环素抗菌作用最强，具有“高效”和“长效”(半衰期约为16h)两大优势。 多西环素的
13、抗菌活性亦强，仅次于米诺环素。 本类具有广谱抗菌作用，对革兰阳性球菌(包括葡萄球菌)的抗菌活性优于革兰阴性杆菌。,磷霉素，fostomycin,本品为杀菌剂，广谱抗生素，对葡萄球菌(包括MRSA)等革兰阳性球菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌均有抗菌活性。 用于治疗敏感菌引起的尿路、皮肤软组织、肠道感染。亦可考虑用于治疗敏感菌引起的肺部、脑膜感染以及败血症等。 有注射及口服两类制剂。 重症感染的用法：每日12-20g，分三四次静滴，每4g溶于250ml以上液体内，滴速要慢！,克林霉素,本品对金葡菌、表葡菌敏感，对部分MRS菌株敏感 为抑菌剂，主在肝内代谢 体内分布广泛，在骨组织中浓度尤高 半衰期3
14、h 有注射剂和口服剂，宜序贯治疗 静滴要注意浓度(应低于18mg/ml)和给药速度(30mg/min) ！,达托霉素，daptomycin,本品为环酯肽类抗生素，作用于细胞膜，杀菌剂 本品仅对革兰阳性菌敏感，对MRSA与VRE均有杀菌作用，其效果不亚于万古霉素、替考拉宁。 半衰期7-11h，一日自静脉给药一次。 主用于金葡菌血流感染与皮肤软组织感染 正准备上市！,利 福 平,半合成广谱杀菌剂，属安莎霉素类，抗菌作用强。 本品在低浓度时为“抑菌” ，高浓度时为“杀菌” 。对细胞内外处于繁殖期的结核分枝杆菌有杀菌作用。 本品对革兰阳性菌(包括葡萄球菌)、革兰阴性菌以及部分非结核分枝杆菌有抑/杀菌作
15、用。 本品极易产生耐药性。 可考虑用于MRSA感染，应与他药合用。,氨基苷类,本类为杀菌作用较强的静止期杀菌剂 本类为浓度依赖型抗生素 主要针对革兰阴性杆菌，有的品种(如阿米卡星、庆大霉素)对金葡菌(包括MRSA)有抗菌活性 可依药敏结果和适当药物联用 给药途径以肌注为主,氨基苷类(如阿米卡星),阿米卡星对金葡菌(产酶株和不产酶株，包括MRSA)均敏感，有较好的抗菌活性 本品耐酶能力较强 阿米卡星与阿洛西林(为脲基青霉素中的品种)或头孢噻肟联合应用，对金葡菌有协同作用 本类药不宜单独应用治疗MRSA感染，可视药敏结果参加联合应用,耐万古霉素肠球菌 感染的治疗,多重耐药肠球菌属定义,以下列10类
16、药为判定标准 1.氨基苷类：庆大、链霉素(高水平) 2.碳青霉烯类；亚胺培南、美罗培南、多尼培南 【说明】屎肠球菌为固有耐药 3. 氟喹诺酮类：环丙、左氧氟 4. 糖肽类：万古霉素、替考拉宁 5. 甘氨酰环素类：替加环素,多重耐药肠球菌属定义,6.脂肽类：达托霉素 7. 噁唑烷酮类：利奈唑胺 8.青霉素类：氨苄西林 9.链阳菌素类：奎奴普丁/达福普汀 【说明】粪肠球菌为固有耐药 10.四环素类；多西环素、米诺环素,多重耐药肠球菌属定义,MDR：上列10种中三类 (每类1种或1种以上)或三类以上药物不敏感 XDR：上列10种中8类 (每类1种或1种以上)或8类以上药物不敏感 PDR：上列10种中所有代表性药物均不敏感 说明：固有耐药药种，不列入计算当中 国际标准化定义专家建议， 引自中国感染控制杂志2011年5月第3期236页,耐药特征,天然耐药 内酰胺类(特别是头孢菌素和耐青霉素酶的青霉素类) 、耐低浓度的氨基苷类、克林霉素、磺胺类(体内) 获得性耐药 高水平耐内酰胺类(通过青霉素结合蛋白或内酰胺酶) 、耐高浓度的氨基苷
