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1、子宫内膜腺癌组织中FHIT蛋白的表达及其意义【摘要】 目的 探讨子宫内膜腺癌组织中脆性组氨酸三联体（FHIT）蛋白的表达及其意义。方法 应用免疫组织化学EnviSion 法检测20例正常子宫内膜和70例子宫内膜腺癌组织中FHIT表达情况。结果 子宫内膜腺癌组织中FHIT阳性表达率明显低于正常子宫内膜组织（2=10.45,P<0.01）；子宫内膜腺癌组织中FHIT蛋白的表达与其病理分级、手术临床分期、肌层浸润深度以及淋巴结转移有关（2=4.8313.12,P<0.01、0.05）。结论 FHIT蛋白表达下降可能与子宫内膜腺癌的发生发展及浸润和转移有关。 【关键词】 蛋白质FHIT 子
2、宫内膜肿瘤 免疫组织化学 ABSTRACTObjectiveTo investigate the expression of FHIT protein in the endometrial adenocarcinoma and its clinical significance. MethodsExpression of FHIT protein was measured by immunohistochemical EnviSion method in the normal endometrium (n=20) and the endometrial adenocarcinoma (n=70
3、). ResultsThe positive rate of FHIT protein in the endometrial adenocarcinoma was significantly lower than that in the normal endometrium （2=10.45,P<0.01）, FHIT protein expression in the endometrial adenocarcinoma closely correlated with pathological grade,clinical stage and myometrial invasion a
4、nd lymph node metastasis （2=4.83-13.12;P<0.01,0.05）. ConclusionDecrease in FHIT protein expression may be associated with the progression and lymph node metastasis of endometrial adenocarcinoma. KEY WORDSprotein FHIT； endometrial neoplasms； immunohistochemistry 子宫内膜癌是妇科三大恶性肿瘤之一，多见于老年妇女。近年来流行病学调查显
5、示其发病年龄渐趋于年轻化，发病率有上升趋势13，故有关子宫内膜癌的相关性研究具有重要临床意义。恶性肿瘤的发生常涉及一系列基因的改变，如原癌基因的激活、抑癌基因的失活等，抑癌基因的失活是目前肿瘤研究的热点。人们已在多种人类原发肿瘤组织和细胞系中发现脆性组氨酸三联体（FHIT）基因缺失，认为抑癌基因FHIT的失活可能与人体多种肿瘤发生、发展有关。本研究旨在通过免疫组织化学方法检测FHIT蛋白在子宫内膜腺癌中的表达情况，探讨FHIT在子宫内膜腺癌发生、发展中的作用，为临床诊断、治疗该病提供理论依据。 1 材料和方法 1.1 材料 收集青岛大学医学院附属医院病理科1996年5月2001年12月的子宫内
6、膜癌手术标本70例，均为子宫内膜腺癌，按WHO标准进行子宫内膜腺癌病理组织学分级，G1级23例，G2级32例，G3级15例；按FIGO手术临床分期，期38例，期17例，期15例；1/2肌层浸润者30例，>1/2肌层浸润者40例；无淋巴结转移者42例，有淋巴结转移者为28例。70例病人中，年龄3571岁，平均年龄55.8岁。另选择正常子宫内膜20例（其中分泌期组10例，月经期组10例）作为对照。所有标本均用40 g/L甲醛溶液固定，石蜡包埋。病人手术前均未接受化学药物、放射治疗及性激素治疗。所有内膜组织均经病理学检查证实。 1.2 检测方法 免疫组化染色采用PV9000免疫组化二步法，FH
7、IT兔抗人多克隆抗体及PV9000免疫组化试剂盒均购自北京中山生物试剂有限公司。阳性对照用已知阳性片；阴性对照省略一抗，以PBS代替。 1.3 免疫组化染色结果判断 参照文献4、5方法对结果进行判断。按染色强度评分: 0分为无色，1分为浅黄色，2分为棕黄色，3分为棕褐色; 再按阳性细胞所占百分比评分: 阳性细胞<5%为0分，5%25%为1分，26%50%为2分，51%75%为3分，>75%为4分。以染色强度与阳性细胞百分比评分的乘积2为免疫反应阳性（+）。 1.4 统计学处理 采用SPSS统计软件包进行统计学分析。组间差异比较采用2检验和q检验。 2 结 果 2.1 FHIT蛋白在
8、正常子宫内膜及子宫内膜腺癌组织中的表达 FHIT蛋白阳性颗粒位于细胞浆。正常子宫内膜组织FHIT蛋白阳性表达率为100.0%（20/20），在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率为62.9%（44/70），两者比较差异有极显著意义（2=10.45，P<0.01）。 2.2 FHIT蛋白表达与子宫内膜腺癌临床病理特征的关系 不同年龄病人子宫内膜腺癌组织FHIT蛋白阳性表达率无显著性差异（2=3.38，P>0.05）。FHIT蛋白阳性表达率在不同病理分级之间差异有显著性（2=9.96，P<0.01）；其中G1级与G3级间相比，差异有显著性（q=4.44，P<0.01）；G1级与G
9、2级间及G2级与G3级间相比，差异均无显著意义（q=2.68、2.36，P>0.05）。FHIT蛋白阳性表达率在不同手术临床分期之间差异有显著性（2=13.12，P<0.01）；其中期与、期间相比，差异均有显著意义（q=3.53、4.62，P<0.05、0.01）；期与期间相比，差异无显著性（q=1.07，P>0.05）。子宫内膜腺癌肌层浸润>1/2者，其FHIT蛋白阳性表达率明显低于浸润1/2者（2=4.83，P<0.05）。有淋巴结转移者FHIT蛋白阳性表达率低于无转移者（2=10.61，P<0.01）。见表1。 3 讨 论 FHIT基因是近几年发
10、现的一种抑癌基因，定位于染色体3p14.2，其cDNA全长1 095 bp，共有10个外显子，其中59为编码外显子，跨越t(3;8)易位断裂点和极脆性区域FRA3B。在正常情况下，FHIT存在于大多数正常组织中。 国外研究显示，多种肿瘤组织中FHIT蛋白表达降低或缺失，并发现与FHIT基因转录及缺失有关，故提示FHIT基因为多种肿瘤的候选抑制基因6，7。 FHIT蛋白抑制肿瘤的机制可能与以下方面有关。具有Ap3A水解酶的作用：Ap3A为ATP类似物，能以底物方式提供磷酸基团从而提高蛋白激酶的活性。因此，FHIT表达下降时Ap3A水平升高可增强生长信号传导途径，阻断抑制途径或凋亡通道，导致肿瘤的
11、发表1 FHIT蛋白表达与子宫内膜腺癌临床病理特征的关系生和发展。mRNA脱帽功能8,9：FHIT蛋白具有去除mRNA帽类似物的作用，这一作用可使因去帽功能丧失而使肿瘤发生的可能性增加。FhitAp3A底物复合物作用：FHIT蛋白还可与其底物Ap3A结合通过Fhit底物复合物产生抑癌作用，其抑癌作用可能比其水解酶作用更重要。 在许多恶性肿瘤组织和恶性肿瘤细胞中都存在FHIT基因的异常和FHIT蛋白表达水平降低或缺失现象。MORI等10对62例结肠癌进行研究显示，结肠癌组织异常FHIT转录本的检出率为50%。 LEE 等11在35例胃腺癌中检出20例存在FHIT基因高频率的缺失、异常转录，提示F
12、HIT基因的缺失和（或）异常可能导致肿瘤的发生。本研究结果表明，与正常子宫内膜组织相比，子宫内膜腺癌组织FHIT基因表达下调,提示FHIT基因表达的下调或缺失可能参与了子宫内膜腺癌发生过程。 关于FHIT基因异常与子宫内膜癌临床病理参数的关系，目前研究所得结论不相一致，甚至相互矛盾。SEGAWA等12的研究认为，FHIT蛋白表达下降与肿瘤组织的较高恶性倾向有关，如较高的手术临床分期、较差的分化程度和肌层浸润程度的加深；YURA等13通过研究认为,FHIT蛋白表达缺失或低表达与内膜癌的恶性侵袭行为有关。而另外的研究则显示,FHIT蛋白表达与子宫内膜癌的组织学分级关系不大，认为FHIT基因的失活是
13、子宫内膜癌发生的一个早期事件14。 本研究结果显示,FHIT蛋白与子宫内膜腺癌的手术临床分期、病理分级、肌层浸润及淋巴结转移有关。FHIT在早期及高分化腺癌阳性表达率较高，随分期的提高及分化程度的降低，其阳性表达率逐渐降低，提示FHIT基因表达下调或缺失与子宫内膜腺癌的侵袭性表型有关。FHIT表达降低与肿瘤的侵袭转移特性有关，当FHIT蛋白表达下调或缺失时，肿瘤易于侵入肌层及发生淋巴结转移，提示FHIT蛋白表达下调或缺失可能是子宫内膜腺癌深肌层浸润及发生淋巴结转移的一个重要危险信号。本研究初步证实了FHIT基因的失活与子宫内膜腺癌的发生发展的关系，FHIT基因表达的改变是子宫内膜腺癌发生的一个
14、相对晚期事件。 【参考文献】 1戴淑真,郭慧方,王言奎,等. 子宫内膜癌组织中P16 mRNA及P16蛋白的表达J. 青岛大学医学院学报, 2003,39（4）:407409. 2马爱荣,崔竹梅,戴淑真,等. S100在子宫内膜癌中的表达及其意义J. 齐鲁医学杂志, 2004,19（6）:477480. 3葛伟平,齐卫红,兰晓明. Rb和rasP21蛋白在子宫内膜癌组织中的表达J. 齐鲁医学杂志, 2005,20（2）:139141. 4ZHAO P, SONG X, NIN Y Y, et al. Loss of fragile histidine triad protein in huma
15、n hepatocellular carcinomaJ. World J Gastroenterol, 2003,9（6）:12161219. 5牛兆山,张昭成,邹伟. 增生结节、肝硬化及肝癌组织中原癌基因CerbB2蛋白产物的表达J. 青岛医学院学报, 1997,33（1）:3032.6HUEBNER K, CROCE C M. Cancer and the FRA3B/FHIT fragile locus: its a HITJ. Br J Cancer, 2003,88（10）:15011506. 7PEKARSKY Y, ZANESI N, PALAMARCHUK A, et al. FHIT: from gene discovery to cancer treatment and preventionJ. Lancet Oncol, 2002,3（12）:748754. 8TRAPASSO F, KRAKOWIAK A, CESARI R, et al. Designed FHIT alleles establish that Fhitinduced apoptosis in cancer cells is limited by substrate bindingJ. Proc Natl Acad Sci USA, 2003,100(4),1592159
