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1、c-erbB-2基因在乳腺浸润性导管癌及腋窝转移淋巴结中的表达相关性分析 作者：王晔宋科瑛王建丰仇生龙项富海李克 【摘要】 目的：探讨乳腺浸润性导管癌中c-erbB-2的表达及其与腋窝淋巴结等临床病理因素的相关性。方法：采用免疫组织化学方法检测149例乳腺浸润性导管癌患者乳腺原发灶及47例腋淋巴结转移灶中c-erbB-2的表达，结合临床病理因素，分析其相关性。结果：19.46%(29/149)原发灶c-erbB-2高表达，其表达水平与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况呈正相关，与ER、PR表达呈负相关。47例腋窝淋巴结转移乳腺浸润性导管癌患者中，原发灶c-erbB-2高表达18例(38.30%)，腋
2、窝淋巴结转移灶c-erbB-2高表达16例(34.04%)，两者差异无统计学意义(P>0.05)。5例原发灶c-erbB-2阴性或低表达患者腋窝淋巴结转移呈高表达，7例原发灶c-erbB-2高表达患者淋巴结转移呈阴性或低表达，变化率为25.53%(12/47)。结论: c-erbB-2可以作为预测乳腺癌预后的指标，指导术后治疗，但应当考虑c-erbB-2在原发灶和复发转移灶之间的差异，有必要对复发转移灶进行c-erbB-2检测。 【关键词】 乳腺肿瘤癌基因，c-erbB-2肿瘤转移【ABSTRACT】 Objective：To observe the expression of c-er
3、bB-2 and its relationship with clinical and pathological characteristics in infiltrating ductal breast cancer. Methods： Immunohistochemical technique was performed to detect the expression of oncogene c-erbB-2 in 149 cases of primary carcinoma and 47 cases of synchronous metastatic lymph node. Their
4、 clinical and pathological indices and follow up data were analyzed. Results： The overexpression rate of c-erbB-2 was 19.46%(29/149). The expression of c-erbB-2 was significantly correlated with the tumor size, the expression of ER and PR and lymph node metastasis (P<0.05), but not with the age (
5、P>0.05). 12 of 47 cases (25.53%) showed a discordance of c-erbB-2 status between primary carcinoma and synchronous lymph node metastases. Conclusion：The expression of c-erbB-2 gene is positively correlated with tumor invasion ,axillary lymphatic metastasis and negatively correlated with the expre
6、ssion of ER and PR in breast cancer. c-erbB-2 can be used as an independent molecular marker for determining the prognosis and planning the postoperative treatment. For the treatment of metastatic patients, the evaluation of c-erbB-2 status should be performed in neoplastic tissue from metastatic si
7、te, whenever possible.【KEY WORDS】 Breast NeoplasmsOncogene,c-erbB-2Neoplasm metastasis乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率不断上升，其死亡原因大都是远处转移。c-erbB-2基因是人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族的第2个成员，在20%30%的乳腺癌中高表达，与乳腺癌的侵袭转移及预后密切相关。本研究通过检测乳腺浸润性导管癌原发灶组织及腋窝转移淋巴结中c-erbB-2的表达，结合临床和病理学资料，分析c-erbB-2基因与乳腺癌临床
8、病理因素的关系，探讨c-erbB-2与乳腺癌淋巴结转移的相关性，评价其对乳腺癌预后判断及临床治疗的指导意义。1资料与方法1.1一般资料收集我院2005年1月2006年12月行手术治疗的乳腺癌患者的病例资料，共149例，均为女性。年龄3384岁，中位年龄53岁。术前均未行任何新辅助治疗，术后病理组织学确诊为乳腺浸润性导管癌。其中伴有1个腋窝淋巴结转移者66例，无腋窝淋巴结转移者83例。1.2方法自乳腺癌原发灶(149例)和腋窝淋巴结转移灶(47例)取组织标本，石蜡包埋，制备4m厚连续切片。采用免疫组织化学EnVision二步法检测原发灶及腋窝淋巴结转移灶中c-erbB-2的表达,及原发灶中ER、
9、PR的表达。试剂购自上海长岛公司及福州迈新公司。所有切片在光学显微镜下进行观察，由专业病理医师读片。1.3判定标准c-erbB-2阳性表达为细胞膜呈清晰的棕色染色。评分参考FDA推荐的Hercep Test的标准1：无肿瘤细胞染色,或有细胞膜染色的肿瘤细胞10%为“-”;>10%的肿瘤细胞胞膜弱染色,但染色间断分布,未环绕胞膜为“+”;>10%的肿瘤细胞胞膜弱到中等程度染色,染色连续,环绕整个胞膜为“+”;>10%的肿瘤细胞胞膜强染色,染色连续,环绕整个胞膜为“+”。根据FDA推荐的免疫组织化学判断标准，高表达者(“+”)与荧光原位杂交检测所显示的基因扩增结果高度对应，对临床
10、治疗有指导意义，故本研究主要关注c-erbB-2的高表达情况，结果统计时，将其分为c-erbB-2的高表达组(“+”)和非高表达组(“-”和“+”)。ER、PR阳性表达为细胞核着色，按阳性肿瘤细胞的百分率判定, <10%为“-”, 10% 25%为“+”, 25% 75%为“+”, > 75%为“+”,将“-”者记为阴性，“+”以上者记为阳性。1.4统计学处理所获数据应用SPSS15.0统计学软件进行处理，采用四格表和行列表卡方检验进行结果分析。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1c-erbB-2在肿瘤原发灶中的表达149例原发灶标本中c-erbB-2高表达29例(19.46
11、%)。c-erbB-2表达水平与患者是否绝经无关，但与肿瘤大小有关(P<0.05，表1)。肿瘤直径2 cm者c-erbB-2高表达率为6.67%(4/60)，肿瘤直径>2 cm者c-erbB-2高表达率为28.09%(25/89)。2.2c-erbB-2与ER、PR表达的关系31.54%(47/149)的乳腺癌患者ER、PR均阳性，其中c-erbB-2高表达5例;43.62%(65/149)的乳腺癌患者ER、PR均阴性，其中c-erbB-2高表达20例;24.83%(37/149)的乳腺癌患者ER或PR阳性，其中c-erbB-2高表达4例。ER、PR均阴性者中，c-erbB-2高表
12、达率(43.62%)显著高于ER、PR均阳性者(10.64%)和ER或PR阳性者(24.83%，P<0.05，见表1)。2.3c-erbB-2的表达与淋巴结转移的关系149例患者中腋窝淋巴结转移者66例,其中c-erbB-2高表达19例;腋窝淋巴结无转移者83例，其中c-erbB-2高表达10例。腋窝淋巴结转移者c-erbB-2高表达率(28.79%)明显高于腋窝淋巴结无转移者(12.05%，P<0.05，见表1)。随着淋巴结转移数量的增加，c-erbB-2高表达率逐渐增高(2=13.176，P=0.003，表2)。2.4原发灶及腋窝淋巴结转移灶中c-erbB-2的表达 47例肿瘤
13、原发灶及相应腋窝淋巴结转移灶中c-erbB-2表达差异有统计学意义(2=16.624，P=0.001,表3);其中，原发灶c-erbB-2高表达率为38.30%(18/47，图1)，腋窝淋巴结转移灶c-erbB-2高表达率为34.04%(16/47，图2)，两者高表达率差异无统计学意义(2=0.184，P=0.668)。28例原发灶及腋窝淋巴结转移灶中c-erbB-2表达没有变化。5例原发灶c-erbB-2为阴性或低表达而转移淋巴结为高表达，7例原发灶c-erbB-2高表达而腋窝淋巴结转移灶为阴性或低表达，其变化率为25.53%(12/47)。3讨论c-erbB-2癌基因又称neu或HER-2
14、, 是乳腺癌常用的基因标志物之一，在10%34%的乳腺癌病例中高表达2，中国女性乳腺癌患者c-erbB-2的平均阳性表达率为50%3。c-erbB-2基因编码一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，相对分子质量为185103，通过与EGFR家族中其他3个成员构成异源二聚体，与配体结合后，使细胞内酪氨酸激酶的蛋白活化，发生酪氨酸自身的磷酸化，并磷酸化其他底物，引起下游的信号转导，导致细胞的增殖乃至癌变。c-erbB-2基因扩增使肿瘤细胞分化程度差，易扩散、转移，致使乳腺癌术后复发，总生存率低，与乳腺癌预后相关4。Jukkola等5研究650例乳腺癌患者c-erbB-2的表达与预后的关系发现，c-er
15、bB-2的高表达与腋窝淋巴结阳性、肿瘤直径>3 cm、组织学低分化、ER和PR阴性以及总体生存率低等因素密切相关。本研究中149例患者c-erbB-2蛋白的高表达率为19.46%，肿瘤直径>2 cm者、有淋巴结转移者、ER和PR均阴性者的c-erbB-2高表达率高于肿瘤直径2 cm者、无淋巴结转移者、ER和/或PR阳性者，与文献报道一致。淋巴结有无肿瘤转移是判断乳腺癌预后的重要指标之一。c-erbB-2癌基因阳性表达与乳腺癌淋巴结转移相关6。Mittra等7认为c-erbB-2表达不仅与淋巴结转移显著相关，而且与淋巴结转移数目相关。本研究149例患者中腋窝淋巴结转移者66例,其中c
16、-erbB-2高表达19例，其高表达率明显高于腋窝淋巴结无转移者;根据腋窝淋巴结转移数量分组，发现随着淋巴结转移数量的增加，c-erbB-2高表达率逐渐增高。因此推测对于乳腺癌腋窝淋巴结转移患者，c-erbB-2高表达是预后不良的指标。在原发灶c-erbB-2阳性而淋巴结无转移者中的预后价值还存在争议8，有学者认为应该将其作为危险因素指标，给予标准的辅助化疗9。目前针对c-erbB-2蛋白的靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗体，Herceptin是一种新型高效的分子靶向治疗药物10，其主要机制可能包括：与c-erbB-2蛋白受体结合,抑制细胞生长信号转导通路;加速c-erbB-2蛋白受体降解,使其表达下调,抑
