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1、YAP在乳腺癌中的表达及其临床意义【摘要】 目的：探讨YAP在乳腺癌组织中的表达及与乳腺癌临床病理特征的关系及其临床意义。方法：应用免疫组织化学方法检测60例乳腺癌组织、26例癌旁正常乳腺组织YAP的表达情况。结果： 60例乳腺癌组织中有20例为阳性，占33.33%，而在26例正常乳腺组织中有25例为阳性，占96.15%。两组比较，差异有统计学意义(2=28.7，P<0.0001)；乳腺癌中YAP的阳性表达与年龄、组织学分级、TNM分期、淋巴结转移等无明显关系（P>0.05）。结论：YAP的表达与乳腺癌形成相关，有可能是乳腺癌形成早期的一个标志。 【关键词】 乳腺癌;YAP; 免疫
2、组织化学ABSTRACT Objective: To study the expression of YAP and its clinical significance in breast carcinoma. Methods: The expression of YAP was detected by immunohistochemistry in 60 breast carcinoma tissues, 20 carcinoma adjacent normal breast tissue. Results:The positive expression of YAP was found i
3、n 20/60 (33.33%) of breast carcinoma tissues ,25/26 (96.15%)of carcinoma adjacent normal breast tissue. The positive expression rate of YAP in breast carcinoma tissues was significantly lower than that in carcinoma adjacent normal breast tissue(2=28.7，P<0.0001). No significant relationships were
4、observed among the positive expression of YAP and age，histological grade，tumor with lymph node metastases, TNM stages of the cancer （P>0.05）. Conclusions: YAP may be implicated in the tumorigenesis of breast carcinoma as an early sign. KEY WORDS Breast cancer; YAP; ImmunohistochemistryYAP(Yesasso
5、eiatedprotein)即Yes相关蛋白，是一种连接蛋白和转录共激活因子，在正常机体细胞内发挥着信号转导和基因转录调节的作用。近年研究发现，YAP是Hippo通路中的靶因子，该通路通过抑制YAP的活性调控细胞增生和凋亡间平衡，抑制组织细胞过度生长。YAP的表达增高、活性增强促进了肿瘤的发生和发展，提示其潜在的致癌性。我们通过对乳腺癌手术标本进行YAP抗体的免疫组化观察, 对YAP在乳腺癌中的表达与临床病理特征的关系进行探讨。1 资料与方法1.1 临床资料 选取我院20032005 年间因乳腺癌行根治术或改良根治术的病理标本60例,均为女性,年龄3073 岁,平均年龄51 岁。病理类型:浸润
6、性导管癌48例,非浸润性导管癌12例。TNM 临床分期为0I期9例, 期20例, IV期31例；对照组选癌旁经病理确诊为正常乳腺组织的标本26例,均为女性,年龄1842 岁,平均年龄30 岁。1.2方法 YAP检测采用SP免疫组织化学方法。YAP兔抗人多克隆抗体购自北京中杉金桥生物公司，免疫组化SP试剂盒均购于北京中杉金桥生物公司。切片常规脱蜡和水化后, PBS漂洗3次,每次3min;于湿盒内用3%过氧化氢溶液(A液)室温孵育10min,滴加5%10%封闭用正常动物非免疫血清工作液(B液)。滴加一抗工作液,YAP于37 孵育箱内孵育12h, PBS漂洗3次,每次3min。滴加生物素标记二抗工作
7、液(C液) ;滴加辣根过氧化物酶标记的链酶卵白素工作液,配制新鲜的DAB显色剂。苏木素复染细胞核,染色时间2min。1.3 结果判断 YAP的结果分析按照说明书的标准进行:采用半定量的方法，光镜下分析，在排除非特异性染色的前提下，以黄色、棕黄色、棕褐色为阳性，计分方法:（1）按切片中细胞显色深浅评分，0分为无着色； 1分:细胞染色呈浅黄色；2分:细胞染色呈棕黄褐色。（2）按切片中阳性细胞比例评分，每例随机观察5个视野，每个视野100个细胞，计数500个细胞中染色阳性细胞数:1分:阳性细胞数目10%；2分:显色细胞占11%50%；3分:显色细胞占51%75%；4分:75%以上的细胞着色。每例细胞
8、染色积分=（1）（2），按照积分分值可以分为:阴性表达或无表达（-），03分;阳性表达（+），48分。1.4 统计学处理 所得数据采用SPSS13.0软件进行统计学处理，计数资料以百分率表示，采用2检验对各组YAP、P73阳性表达率之间的差异进行统计比较，计算2值和P值，相关性分析采用Spearman等级相关性分析，检验水准为=0.05。2 结果 YAP阳性染色主要定位于细胞核，显示为棕黄色或棕色颗粒沉着（见图1ad），60例乳腺癌组织中有20例为阳性，占33.33%，而在26例正常乳腺组织中有25例为阳性，占96.15%。两组比较，差异有统计学意义 (2=28.7，P<0.0001)。
9、乳腺癌中YAP的阳性表达与年龄组织学分级、TNM分级淋巴结转移等无明显关系（P0.05）。见表1。表1 乳腺癌组织中YAP的表达与临床病理学指标、ER及PR之间的关系（略）3 讨论 本文应用免疫组化法检测YAP蛋白在乳腺癌组织的表达, 并分析其与乳腺癌临床病理特征、ER和PR的关系, 为揭示乳腺癌生物学特征提供科学依据。 YAP是一种多功能的细胞内连接蛋白和转录共激活因子。于1994年首次发现其绑定于非受体酪氨酸蛋白激酶Src家族成员cYes的SH3基序，将其命名为Yes相关蛋白1。YAP在正常机体内参与基因转录调节和细胞信号转导。近年研究发现，YAP在一些肿瘤组织细胞中表达增高、活性增强，推
10、测其可能作为致癌因子参与肿瘤的发生和发展。 Udan等2研究发现YAP与肿瘤的形成和控制组织器官的大小关系密切,可能成为区别肿瘤良恶性、恶性程度及预测转移、预后的指标。Xu等3研究发现YAP在肝癌中呈现高表达，并且与血清中AFP的表达和肿瘤的分化相关，是肝癌患者的总生存率和无病生存率一个独立的预后指标。Modena 等4研究发现YAP在原发性颅内室管膜瘤中出现明显的扩增。而Olson5研究发现，如果YAP表达缺失，将导致细胞无控制的生长，最终导致肿瘤形成。本研究的结果提示，在乳腺癌组织中YAP的表达在各年龄组、各不同大小的肿瘤分组间及临床分期的差异均没有统计学意义，而YAP的表达在正常的乳腺组
11、织和乳腺癌组织的之间的差异显著，这说明YAP的表达与乳腺癌形成相关，有可能是乳腺癌形成早期的一个标志。应用免疫组化技术检测YAP蛋白在乳腺癌的表达, 有可能成为临床评价乳腺癌形成的重要分子生物学指标。【参考文献】 1 Pan D，Hippo signaling in organ size controlJ. Genes Dev，2007,21:886897.2 Udan Rs， KangoSingh M , Riitta Nolo R , et al.Hippo promotes proliferation arrest and apoptosis in the Salvador/Warts
12、pathwayJ. Nature Cell Biology，2003.5:914920.3 Xu MZ ， Yao TJ. Yesassociated protein is an independent prognostic marker in hepatocellular carcinomaJ. Cancer,2009, 115(19):457685.4 Modena P, Lualdi E.Identification of tumorspecific molecular signatures in intracranial ependymoma and association with clinical characteristicsJ. Clinical Oncology ,2006,24(33):52235233.5 Olson MF.Mechanisms of tumour cell invasion and metastasisJ. J Mol Med ,2007,85:543544
