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1、CML概述及格尼可病例分享,苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 张日 教授,壹,贰,叁,CML临床诊断及治疗,病例分享,小 结,1998-2014年美国CML患者年度新增及死亡数据,BCR/ABL 融合基因,费城染色体是由人体第9号和第22号染色体长臂之间，相互交换基因而形成的一种截短的22号染色体。这种t（9,22）易位结果，使位于9号染色体的、源于Abelson（ABL）原癌基因的3DNA序列与位于22号染色体断点断裂点丛集区（BCR）的5DNA序列形成融合基因，即BCR-ABL基因,CML-诊断流程,CML-分期,以上检查必须在三级甲等医院进行或复核。,随着CML治疗的演变，分子学反
2、应成为治疗目标,CML-CP治疗反应定义,CML-CP治疗反应评价,400mg/d 伊马替尼治疗慢性细胞白血病慢性期患者治疗反应评价标准,注：CCR-完全血液学反应；mCyR-次要细胞遗传学反应；PCyR-部分细胞遗传学反应；CCyR-完全细胞遗传学反应；CyR-细胞遗传学反应；MMR-主要分子学反应；IS-国际标准化；TKI-酪氨酸激酶抑制剂,CML-CP治疗反应监测,不同检测方法与疾病负荷的相关性： RQ-PCR敏感度高，反映更低水平肿瘤负荷,分子学反应可预测结局,虽然MMR是CML患者的重要治疗目标，但数据表明另外2种分子学反应目标有更好的预测价值：,增加获得MMR的机率 增加获得更深层
3、分子学反应（ MR4.5 ）的机率， MR4.5是目前入选无治疗缓解试验的关键标准 EFS、PFS和OS率获得改善,与单独获得CCyR或CCyR+MMR相比，MR4.5可能与更好的长期EFS和FFS相关 获得MR4.5可能与OS改善相关 临床试验中，获得MR4.5的患者无一例进展至疾病晚期 深层分子学反应（MR4.5）是多项无治疗缓解试验的先决条件,13,分子学缓解定义,什么是主要分子学缓解（MMR）？ BCR-ABL mRNA至少下降3-log（IRIS） 什么是完全分子学缓解（CMR）？ 达到QPCR测不出水平（下降4-5 log或0.01） 细胞遗传学和分子学缓解之间存在什么样的关系？
4、达到MCyR BCR-ABL mRNA下降 1log(IRIS ) 达到CCyR BCR-ABL mRNA下降2 log(IRIS）,Hughes et al (Blood, July, 2006),获得深层分子学反应（ MR4.5）是无治疗缓解的第一步,目前无治疗缓解研究中，TKI停药要求是至少维持MR4.52年 此前应用较不严格标准的研究表明，停止治疗后复发率高 这些结果表明，MR4.5是无治疗缓解必需的最低反应水平,15,CML缓解情况的评价,基线期,MMR,CCyR (0% Ph+),MCyR (35%Ph+),CMR,检出限,血液学,细胞遗传学,分子学,CHR,1 log / 10%
5、,2 log / 1%,3 log / 0.1%,4 log / 0.01%,0,3,6,12,18,24,30,时间（月数）,IRIS / IS,缓解定义,16,基线期,MMR,CCyR (0% Ph+),MCyR (35%Ph+),CMR,检出限,血液学,细胞遗传学,分子学,CHR,1 log / 10%,2 log / 1%,3 log / 0.1%,4 log / 0.01%,0,3,6,12,18,24,30,时间（月数）,IRIS / IS,缓解定义,复发,CML缓解情况的评价,RQ-PCR检测BCR-ABL mRNA水平,疗效监测的意义,白细胞计数正常,BCR/ABL融合基因基本
6、消失,监测精度和特异性增高,Ph 染色体消失,白细胞计数正常,19,CML不同分期伊马替尼耐药的发生率,总耐药发生率随疾病进展而升高,伊马替尼耐药%,Lahaye T, Riehm B, Berger U, et al. Cancer. 2005;103:1659-1669,慢性期（400mg） （n=139）,加速期 （400-600mg） （n=80）,髓样变期 （400-600mg） （n=76）,1. Branford S, Rudzki Z, Walsh S, et al. Blood. 2003;102:276-283.,21,中国CML患者的伊马替尼耐药情况,中国15家医院慢性粒
7、细胞白血病发病状况及目前诊断治疗模式调查分析，王建祥等，Chin J Hematol, 2009, vol.30,No.11,22,已知的伊马替尼耐药机理,Branford S, Rudzki Z, Walsh S, et al. Blood. 2003;102:276-283. Weisberg E, Griffin JD. Blood. 2000;95:3498-3505. Donato NJ, Wu JY, Stapley J, et al. Blood. 2003;101:690-698.,耐药机制,BCR-ABL激酶域突变,BCR-ABL过表达,其它癌性信号通路激活,获得/原发突变
8、P环 活化环 其它位点,SRC通路激活,Lyn和HCK激活,IM无法结合,23,伊马替尼耐药机制,BCR-ABL BCR-ABL无关的机制1 药物流入和流出转运体 1酸性糖蛋白（AGP）结合 Src家族激酶成员Lyn的过表达和Hck的激活,1. Melo JV, et al. Cancer Lett 2007;249:121132. 2. Baccarani M, et al. Blood 2006;108:18091820.,中国指南推荐二线选择,25,CML二线治疗选择,26,Reprinted from Experimental Hematology, Volume 35(4 Suppl
9、ement 1), Deininger MWN, Optimizing therapy of chronic myeloid leukemia, 144154, Copyright (2007), with permission from Elsevier.,BCR-ABL激酶的突变频率,YaZhen Qin,Bin Jiang ,Qian Jiang et al. Ann Hematol (2011) 90:4752,伊马替尼治疗后对于各期进行突变检测（n=127),紫色：仅对nilotinib不敏感 绿色：仅对dasatinib不敏感 红色：对二代TKI不敏感 黑色：对二代TKI都敏感,中
10、国的数据显示：42%发生突变的患者可能对nilotinib不敏感；11%发生突变的患者对dasatinib不敏感,中国突变数据,突变筛查的临床意义,含有突变的Ph+ 克隆的扩展可能会导致1 伊马替尼耐药 先于/同时伴有疾病进展到进展期 在耐药发生前进行检测有利于早期考虑治疗策略1 由于突变具有不同的耐药程度和转化能力，确定突变特征可影响治疗干预2,1. Hughes T, et al. Blood 2006;108:2837. 2. Griswold IJ, et al. Mol Cell Biol 2006;26:60826093.,SRC协同BCR-ABL参与白血病的发生,BCR-ABL激
11、酶活化SFKs； SFKs增加BCR-ABL激酶活性； SFKs下游STAT5影响白血病细胞的分化、粘附和DNA修复； AKT是白血病细胞增殖的关键因素； 活化的SFKs可磷酸化某些酪氨酸残 基，提供GRB-2的结合位点，活化Ras，促发癌 基因信号瀑布式传递,Shaoguang Li, Leukemia 49(1):19-26,SRC家族激酶与BCR-ABL 交互激活,30,达沙替尼在强效抑制BCR-ABL的基础上，双重抑制SRC家族激酶。 伊马替尼，尼洛替尼不能抑制SRC。,Kevin kelly, et al. Leukemia&Lymphoma, 2010, 1-15,达沙替尼有效抑制
12、SRC家族激酶，双重抑制,伊马替尼,尼洛替尼,达沙替尼,博舒替尼,TKIs类药物的抑制各靶点的强度,OHare et al. Blood 2007, 104:2242,根据突变型IC50选择最合适TKI,根据突变型IC50选择最合适TKI,CP期患者, 低IC50与无突变的EFS和OS相似，均明显高于中等及高IC50突变型,Blood 2009; 114: 2037,DASASION 5年的结果：达沙替尼较伊马替尼更快的CyR和MR，3个月有更多患者 BCR-ABL 10% ，并持续具有更高的累积缓解率及更少的进展，但5年的PFS和OS相似，安全性好,ASH2014:152(DASISION5
13、年, CA180-056),停药或更换二代TKI,停药或更换二代酪氨酸激酶抑制剂标准：,初诊CML-CP患者采用传统Sanger测序进行ABL突变价值有限 TKIs疗效欠佳或起始有效但病情反复的CP、AP/BC患者应进行突变检测 已发现80种对伊马替尼耐药的突变型 不同的TKIs对不同突变型敏感性可有差异 突变检测可指导选择合适的TKIs,ABL激酶区突变检测的时机,壹,贰,叁,CML临床诊断治疗概述,病例分享,小 结,治疗结果： 骨髓(2012-3-23，上海瑞金)：CML-CP骨髓象。 染色体：46，XY，Ph BCR-ABL(P210): 8.45e+5拷贝，ABL9.60e+5拷贝， BCR-ABL(P210)/ABL8.80e-1. 确诊为 CML-CP 后停用伊马替尼（格列卫），改尼洛替尼800mg治疗,病例分享,治疗结果： 2月后复查（2015-4-9） 血常规：WBC 4.12*10E9/L，HB 113g/L，PLT 93*10E9/L DC: N:45%, E:2%; 嗜碱:2%；L:47%；M:2% 建议：继续服用伊马替尼(格尼可),病例分享,格尼可,数据需长期监测,壹,贰,叁,CML临床诊断治疗概述,病例分享,小 结,Thanks for Your Attention!,
