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1、2006年新车间杆菌肽洗涤过滤干燥机清洗验证方案2006年新车间杆菌肽洗涤过滤干燥机清洗验证方案文件编号：三合一清洗AmB-PV-F1 目的通过清洗验证，验证杆菌肽洗涤过滤干燥机清洗操作的适用性及有效性，确认按照清洗操作规程操作，设备上的杆菌肽的残留达到了规定的清洁限度要求，不会对下批或更换品种后的生产造成交叉污染。2 系统简介2.1 设备简图排水废乙醇或丙酮A物料B排气氮气纯蒸汽乙醇丙酮滤器真空捕集器注射水电机平衡管真空管出料口取样口C取样阀氮气阀排气阀物料阀上清液抽取阀物料精滤器DMF三乙胺丙酮注射用水纯蒸汽去三合一设备注：为取样点2.2 概述：洗涤过滤干燥机是将杆菌肽结晶液进行最后精处理
2、的主要设备。结晶液压入洗涤过滤干燥机进行过滤，收集滤液到废乙醇贮罐。过滤完毕，氮气吹净液相，将搅拌桨下降至与滤饼刚好接触，通过搅拌桨位置读出滤饼厚度。并据此计算出工业乙醇、工业丙酮洗涤用量，按每次洗涤加量90140L工业乙醇、工业丙酮分次洗涤。洗涤液通过精滤器进入洗涤过滤干燥机。先用工业乙醇洗涤，再用工业丙酮洗涤，浸泡一定时间后将液相过滤至废溶媒贮罐，用氮气吹净液相。每次洗涤前将搅拌桨慢下到最低位置，疏松并搅拌滤饼。在加洗涤液的同时，将搅拌桨上升至最高位置。最后用氮气吹干60120分钟。开洗涤过滤干燥机搅拌，确认搅拌转速为最小值，将搅拌桨慢下至最低位置。打开平衡阀、真空阀，保持一定的真空度。打
3、开夹套热水阀门，调节水温在所需范围内，待洗涤过滤干燥机温度（下部温度计）升到40以上时，开始进行真空干燥。控制洗涤过滤干燥机温度，干燥3637小时。本系统为温州亚光机械制造有限公司生产的集过滤、洗涤、干燥为一体的三合一设备。该设备为不锈钢制立式容器，由罐体装置、搅拌装置、轴端密封装置、升降机构、液压装置、罐底座（可拆卸）、加热装置、传动装置、过滤装置、卸料装置、取样装置、洗涤灭菌装置、行程指示装置、触摸屏与手动操作控制装置等部件组成。可在同一容器内完成滤、洗涤、干燥全过程连续操作。设备在真空状态下操作，实现固液分离；其内侧装有两个360旋转的喷淋球，使清洗液均匀分布于容器内，通过升降桨叶搅拌将
4、滤饼和清洗液混合，使浆状结晶及滤饼得到充分洗涤；滤饼被搅拌桨叶逐层刮松，均匀对滤饼加热，同时用热水对湿物料加热，加速蒸发干燥。排气口安装有过滤精度为0.2m的呼吸器，进罐溶媒经过0.2m的过滤器。管路全部使用卫生级不锈钢管道连接，设计和安装时避免了死角、盲端。杆菌肽在生产过程中容易附着在洗涤过滤干燥机的内壁、搅拌桨等部位上。在批号结束时，需要将这些残留在设备上的杆菌肽清洗干净才能进行下一批的生产，以避免对下一批产品产生污染。两性霉素B不易溶于水，所以采用人工擦拭与三乙胺的乙醇溶液浸泡的方法，用注射用水进行最后的冲洗。洗涤过滤干燥机每批清洗一次。3 范围本验证是对杆菌肽洗涤过滤干燥机的清洗方法的
5、验证。4 可接受的标准4.1注射用水序号检测项目名称标 准1性状无色澄明液体、无臭、无味2电导率1.1s/cm3TOC500ppb4细菌内毒素0.25EU/ml5微生物限度10CFU/100ml4.2清洗水样序 号检测项目名称标 准1杆菌肽允许残留浓度10ppm2乙醇允许残留浓度10ppm3三乙胺允许残留浓度10ppm4.3表面擦拭样0.1%其中：3000g为试生产以来的最小投料量。5 验证小组姓 名部 门职 责6 验证方案6.1 仪器仪表检测a） HPLC仪b） 气相色谱仪6.2 清洗方法批号结束后，打开并卸下洗涤过滤干燥机底部滤板，1小时后操作人进入洗涤过滤干燥机内，用洁净抹布擦拭内壁、搅
6、拌桨、波纹管、出料口等部位，直至目测无可见污物。擦拭完毕后上好滤板。拆洗真空捕集器。打开洗涤过滤干燥机注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗溶媒过滤器及洗涤过滤干燥机510分钟。清洗过程中，开搅拌，打开洗涤过滤干燥机排水阀排水。清洗结束后，排干净洗涤过滤干燥机中的水后关闭排水阀。检查并确认结晶罐可以向洗涤过滤干燥机加三乙胺乙醇溶液。打开洗涤过滤干燥机进料阀，用氮气将结晶罐内三乙胺乙醇溶液压到洗涤过滤干燥机中。溶液压完后浸泡3060分钟，浸泡时开着搅拌（搅拌桨处于最低位）。浸泡结束后，打开洗涤过滤干燥机排水阀，排干净溶液。排干净三乙胺乙醇溶液后从结晶罐向洗涤过滤干燥机中压注射用水，冲洗进料管道。打开洗涤
7、过滤干燥机注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗溶媒过滤器及洗涤过滤干燥机1520分钟。清洗过程中，开搅拌，打开洗涤过滤干燥机排水阀排水。清洗结束后，排干净洗涤过滤干燥机中的水后关闭排水阀。6.3 取样方法6.3.1清洗水样在注射用水清洗过程中，取第5，10分钟的清洗水样各20ml；在清洗结束后，打开注射用水阀23分钟，由罐底排水处取最终淋洗水样20ml于洁净取样瓶中，标明名称、编号及取样日期。6.3.2 表面擦拭样6.3.2.1清洗结束后，用DMSO润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压除去多余的DMSO，擦拭设备的指定部位A、B、C点（见设备简图）。6.3.2.2将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，
8、平稳而缓慢地擦拭取样表面。擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，将棉签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭方向垂直（见下图）。擦拭区域约为10cm10cm，每擦拭一个区域，换一根棉签。6.3.2.4擦拭完毕后将棉签放入盛有5mlDMSO的试管中，加塞，标识次序。放置10min钟使两性霉素B溶出，挤干棉签，用5mlDMSO润洗三次，测定DMSO溶液中两性霉素B的含量。6.3.2.5 制备对照样品：按照6.3.2.2相关内容，湿润棉签，将棉签直接放入试管并加塞。6.3.2.6 在试管上标明名称、位置、编号及取样日期。6.3.3 取样方法验证6.3.3.1 准备一块500500mm的不锈钢板，平整即
9、可。6.3.3.2 用钢锥划出400400mm的区域，每搁100mm划线，形成16个100100mm的方块。6.3.3.3 精密称取0.0080g两性霉素B，DMSO溶解后用乙醇定容至50ml。6.3.3.4 用微量移液器准确移取0.625ml上述溶液，分五次移至100100mm的方块中，使其均匀分布。6.3.3.5 根据实际转移的溶液体积计算单位面积的两性霉素B的含量（约1g/cm2）。6.3.3.6 自然干燥或用电吹风温和地吹干表面。6.3.3.7 按照6.3.2.2擦拭表面，每擦一个方块（100cm2）换一根擦拭棒，共擦6个方块。6.3.3.8擦拭完成后，将棉签放入盛有5mlDMSO的试
10、管中，加塞。放置10min钟使两性霉素B溶出，挤干棉签，用5mlDMSO润洗三次，测定DMSO溶液中两性霉素B的含量。6.3.3.9 计算回收率和回收率的RSD。6.3.3.10 可接受的标准取样回收率大于70%，体现重现性多次取样回收率的RSD小于20%。6.4 检查方法6.4.1 污物目测人工擦拭后，检查洗涤过滤干燥机罐壁、罐底、搅拌桨、波纹管及出料口处，无明显的目测污物。6.4.2 HPLC法表面擦拭样用HPLC法测定。6.4.2气相色谱法清洗水样用气相色谱法测定。6.5 检查频率全面检查设备的清洗效果3次，连续检查3批。7 验证记录8 数据分析对检验数据进行统计分析，记录偏差及处理情况
11、。9 偏差分析对验证实施中出现的偏差及处理情况进行评价，确认偏差级别。10 验证小结11 附录回收率验证记录年 AmB-QX-01电子天平仪器型号: 仪器编号: 校验有效期:1.0.016%两性霉素B溶液的配制:两性霉素B批号两性霉素B用量g称 量 人DMSO批号乙 醇 批 号配置体积ml配 置 日 期 月 日2.回收率验证:微量移液器规格仪器编号擦 拭 时 间 月 日 :擦 拭 人取 样 点123456取样时间 月 日 : 月 日 : 月 日 :取 样 人两性霉素B含量(g/ml)回收率1.2.3.4.5.6.回收率的RSD洗涤过滤干燥机清洗检查记录年 AmB-QX-02上次生产产品批号 第
12、 次验证清洗步骤注射用水冲洗人工擦拭注射用水冲洗三乙胺的乙醇溶液注射用水冲洗开始清洗时间:结束清洗时间:清洗人污物目测检查罐 壁罐 底搅拌桨波纹管出料口检 查 人上次生产产品批号 第 次验证清洗步骤注射用水冲洗人工擦拭注射用水冲洗三乙胺的乙醇溶液注射用水冲洗开始清洗时间:结束清洗时间:清洗人污物目测检查罐 壁罐 底搅拌桨波纹管出料口检 查 人上次生产产品批号 第 次验证清洗步骤注射用水冲洗人工擦拭注射用水冲洗三乙胺的乙醇溶液注射用水冲洗开始清洗时间:结束清洗时间:清洗人污物目测检查罐 壁罐 底搅拌桨波纹管出料口检 查 人洗涤过滤干燥机清洗验证检验记录年 AmB-QX-03两性霉素B残留含量（g/cm2）=取样点检验值含量是否符合要求Ag/ml= g/cm2=g/mlBg/ml= g/cm2=g/mlC
