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1、第八章 免疫缺陷病与自身免疫病第一节 免疫缺陷病 免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病，称免疫缺陷病 (immunodeficiency disease, IDD) 。 免疫缺陷病按机体免疫系统是否发育成熟分为原发性 ( 或先天性 ) 免疫缺陷病 (primary immunodeficiency disease, PIDD) 和继发性 ( 或获得性 ) 免疫缺陷病 (secondary immunodeficiency disease, SIDD) 。原发性免疫缺陷病是由于机体的免疫系统存在遗传缺陷或发育异常，导致免疫细胞和 / 或免疫分子的数量减少、功能异常
2、而引起的永久性免疫功能缺陷。继发性免疫缺陷病是由于感染、衰老、肿瘤和药物等原因抑制了机体成熟的免疫系统的功能表达所致。临床上继发性免疫缺陷病远较原发性免疫缺陷病多见。 免疫缺陷病的共同特点是：对各种病原体的易感性增加。患者可出现严重的、持续的反复感染。一般体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷、补体缺陷者易发生化脓性细菌感染，而细胞免疫缺陷者易发生病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等细胞内感染。易发生恶性肿瘤。尤其是细胞免疫缺陷病患者，恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高 100300 倍。易并发自身免疫病。免疫缺陷病患者并发自身免疫病的概率可高达 14% ，以并发系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎较多见。遗传倾向性。
3、原发性免疫缺陷病大多有遗传倾向，其中 1/3 为常染色体隐性遗传， 1/5 为 X 性联隐性遗传。 一、原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病是一种罕见病，多发生于婴幼儿。其中，体液免疫缺陷约占 50% ，联合免疫缺陷约占 20% ，细胞免疫缺陷约占 18% ，吞噬细胞缺陷约占 10% ，补体缺陷约占 2%( 表 9-1) 。 表 9-1 原发性免疫缺陷病 分 类 典 型 疾 病 体液免疫缺陷 性联无丙种球蛋白血症、伴 IgM 升高的免疫球蛋白缺乏症、选择性 IgA 缺乏症、免疫球蛋白重链缺乏症、链缺乏症 细胞免疫缺陷 先天性胸腺发育不全症、散发性胸腺发育不良症、 MHC I 类或 II 类分子缺
4、陷 联合免疫缺陷 重症联合免疫缺陷病、伴共济失调和毛细血管扩张的免疫缺陷症、嘌呤代谢相关的免疫缺陷症、 Wiskott-Aldrich 综合征 吞噬细胞缺陷 慢性肉芽肿病、 Chediak-Higashi 综合征、 Job 综合征、中性粒细胞粘附缺陷症 补体系统缺陷 C1q 、 C1r 、 C1s 、 C4 、 C2 、 C3 、 C5 、 C6 、 C7 、 C8 、 C9 、 C1 抑制物、补体调节因子 (I 、 P 、 H 、 D) 等缺乏症。 ( 一 ) 性联无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinemia , XLA) 又称 Bruto
5、n 病，为最常见的先天性 B 细胞免疫缺陷症，是一种 X- 连锁隐性遗传病，见于男孩。其发病机制是位于 X 染色体上的 Bruton 酪氨酸激酶基因发生突变，其特征是血循环中缺乏 B 细胞及球蛋白。 由于受母体抗体自然被动免疫的保护，患儿出生后短时间内尚健康。但随着母体抗体在体内的代谢和消耗，出生 6 个月后开始出现反复感染。通常患儿对肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等化脓性细菌易感，而对病毒、真菌及大多数细胞内寄生菌不易感。约 20% 的患儿伴有自身免疫病。患者的淋巴组织没有滤泡和生发中心， T 细胞数量和功能正常， B 细胞数量下降，前 B 细胞存在，但淋巴结和骨髓组织中缺乏浆细胞
6、。患者血清免疫球蛋白的浓度很低，甚至测不到。 (二)选择性IgA缺乏症 选择性 IgA缺乏症 是最常见的一种选择性 Ig 缺陷，为常染色体显性或隐性遗传。其发病是由于具有 IgA 受体的 B 细胞发育障碍，不能分化为可产生 IgA 的浆细胞所致。该病临床表现极不一致，约半数以上完全没有症状，有的偶然出现呼吸道感染或腹泻，极少数病人出现严重的反复感染，并伴有自身免疫病。患者血清 IgA 水平异常低下（50 g/ml）， IgG 和 IgM 正常或代偿性升高， T 细胞数量和功能正常。 (三)先天性胸腺发育不全症(DiGeorge综合征) DiGeorge 综合征是由于胚胎早期第 III 、咽囊发
7、育障碍而使来源于它的器官，如胸腺、甲状旁腺和大血管 ( 如主动脉弓 ) 等发育不全。其主要临床特征为：抗感染能力低下，出生后即有反复感染，新生儿低钙血症和手足抽搐，伴有先天性心血管畸形，外周血 T 细胞数量明显减少或缺如，接种麻疹疫苗、卡介苗等减毒活疫苗时可引起全身感染甚至死亡。 (四)重症联合免疫缺陷病 重症联合免疫缺陷病 (severe combined-immunodeficiency disease,SCID) 分性联隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型，其特征为 T 、 B 细胞发育障碍，淋巴细胞数量减少，体液免疫及细胞免疫几乎完全缺陷。患儿易患严重感染，特别是皮肤粘膜的假丝酵母菌、病
8、毒、条件致病菌及卡氏肺孢子虫的感染，并迅速恶化，如未接受骨髓干细胞移植，一般在 12 岁内死亡。 (五)慢性肉芽肿病 慢性肉芽肿病 (chronic granulomatous disease ， CGD) 约 2/3 的患者为性联隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传。其特征为反复感染，感染的细菌多为过氧化氢酶阳性菌。该病发生机制是由于机体编码还原型辅酶 II(NADPH) 氧化酶系统的基因缺陷，致使中性粒细胞缺乏还原型辅酶 II 氧化酶，不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧离子，从而导致氧依赖性杀菌功能减弱。当中性粒细胞吞入细菌后，不但不能被杀死，反而可得到细胞保护，不致受抗体、补体或抗生素的
9、影响。细菌在细胞内大量繁殖，随中性粒细胞游走而扩散，引起反复发作的化脓性感染，在淋巴结、肝、脾、肺、骨髓等器官形成慢性化脓性肉芽肿。 (六)、补体系统缺陷病 补体系统的各个组分及补体调节因子和补体受体均可发生先天性缺乏或功能缺陷。大多数补体缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。 补体系统缺陷病 常表现为反复化脓性细菌感染和自身免疫病。其中 C1 、 C2 、 C4 、 C5 缺乏者，易患全身性红斑狼疮和其他血管性疾病；而 C3 和 C6 至 C9 缺乏者，常引起化脓性细菌感染，尤其是奈瑟菌感染。补体调节因子中以 C1 抑制物 (C1INH) 缺乏最常见。 C1INH 缺乏可引起遗传性
10、血管神经性水肿，临床表现为反复发作的皮下组织和肠道水肿。 二、继发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病是由于发育成熟的免疫系统受到各种因素的作用而产生的免疫缺陷，它可表现为细胞免疫功能异常或体液免疫功能异常，也可表现为中性粒细胞数量减少和功能异常，还可表现为补体缺陷。 引起继发性免疫缺陷病的原因复杂，常见的病因有：感染：多种病毒 ( 如 HIV 、肝炎病毒、 EB 病毒 ) 、细菌 ( 如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌 ) 、寄生虫 ( 如血吸虫、疟原虫 ) 感染均可导致免疫缺陷。重度营养不良或蛋白质丢失过多：如慢性消耗性疾病、大面积烧伤、肾病综合征等。恶性肿瘤和造血系统疾病：如白血病、恶性淋巴瘤、再生
11、障碍性贫血等。免疫抑制剂 ( 如肾上腺皮质激素、环孢素 A) 及抗癌药物的使用。手术、放射线、自身免疫性疾病、内分泌代谢性疾病及衰老等均可引起继发性免疫缺陷。 获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是一种以细胞免疫缺陷为主的联合免疫缺陷症，它是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染所致。人类免疫缺陷病毒主要侵犯CD4 + T细胞， 引起以 CD4 + T细胞缺损为中心的严重免疫缺陷。其特征是在免疫缺陷基础上出现一系列临床症状，主要是机会感染、恶性肿瘤和中枢神经 系统损害。本病流
12、行广泛，病死率高，至今尚缺乏有效的治疗方法。 ( 详见第三十四章 ) 三、免疫缺陷病的治疗原则 免疫缺陷病治疗的根本原则，是设法重建或者恢复患者的免疫功能。 (一)替补治疗 输注免疫球蛋白、新鲜血浆 ( 补体 ) 、中性粒细胞可用于治疗体液免疫缺陷病、补体缺陷病和吞噬细胞缺陷病。如定期给 Bruton 病患者补充免疫球蛋白，可以明显减轻感染。但选择性 IgA 缺陷患者不宜用此疗法，因输注含 IgA 的免疫球蛋白，不但不能使体内 IgA 增高，反而会刺激机体产生大量抗 IgA 抗体，甚至引起严重或致死性超敏反应。此疗法也不适用于肾病综合征。替补治疗不能重建患者的免疫功能。 ( 二 )免疫调节治疗
13、 转移因子 (TF) 、胸腺素、干扰素 (IFN) 、白细胞介素 2(IL-2) 及某些中药如香菇多糖、云芝多糖等对细胞免疫缺陷病都有一定疗效，集落刺激因子 (CSF) 可增强中性粒细胞和单核巨噬细胞的吞噬杀菌功能。 (三)骨髓干细胞移植和胎儿胸腺移植 同种异体骨髓干细胞移植可代替受损的免疫系统以达到免疫重建，可用于治疗重症联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病和 Wiskott-Aldrich 综合征。胎儿胸腺移植可用于治疗 Di George 综合征。 (四)基因治疗 借助逆转录病毒载体将正常腺苷脱氨酶 (ADA) 基因转染患者淋巴细胞，再回输体内以治疗腺苷脱氨酶缺陷引起的重症联合免疫缺陷病已获得成
14、功，患者免疫功能可逐渐恢复正常。 (五)控制感染 持续、严重的反复感染常常是免疫缺陷病患者的主要致死原因，应积极预防和控制感染。同时应避免接种活疫苗。 第二节 自身免疫病 机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象称自身免疫 (autoimmunity) 。自身免疫既可以是生理性的 , 也可能是病理性的。一定限度的生理性的自身免疫有利于机体清除衰老、损伤或突变的细胞，调节免疫应答，维护机体免疫自稳。若自身免疫达到一定程度，以致于破坏自身正常组织结构并引起相应临床症状时，就产生自身免疫性疾病。 自身免疫病 (autoimmune disease,AID) 是指由于过度而持久的自身免疫应答，导致自身
15、组织损伤和 / 或功能障碍而引起的一类疾病。自身免疫病有以下基本特征： 1. 患者血液中可测出高效价的自身抗体和 / 或针对自身抗原的效应 T 细胞。 2. 自身抗体和 / 或针对自身抗原的效应 T 细胞作用于表达相应抗原的组织细胞，造成组织损伤和功能障碍。 3. 用实验动物可复制出相似的动物模型。 4. 患者以女性多见，发病率随年龄增长而升高，有遗传倾向。 5. 有重叠现象，一种自身免疫病常与其他自身免疫病同时存在。 6. 病程慢性迁延，反复发作，反复缓解，有的成为终生痼疾。免疫抑制剂治疗有一定效果。 一、自身免疫病的发病机制 自身免疫病由自身抗体和 / 或针对自身抗原的效应 T 细胞对自身
16、抗原发生的免疫应答引起，其发病机制与 II 、 III 、型超敏反应有关。大多数自身免疫病由某一型超敏反应引起，但也有一些自身免疫病同时存在两种以上的超敏反应，如系统性红斑狼疮系由 II 、 III 、型超敏反应共同作用所致。自身免疫病的发生与下述因素有关： (一)遗传因素 遗传因素在自身免疫病的发病机制中起重要作用，如系统性红斑狼疮在不同人种间的发病率有很大差别。自身免疫病常有在家族中群集发生的特征。 MHC-II 类分子的异常表达导致细胞表面抗原性质发生改变，与多种自身免疫病的发生密切相关。 Fas(CD95)/FasL(CD95 配体 ) 基因缺陷或表达异常也与多种自身免疫性疾病的发生有关。 (二)自身抗原因素 1. 隐蔽抗原的释放 脑、晶状体、精子、甲状腺球蛋白等组织在正常情况下不与免疫
