《磁性纳米粒子为载体的色酮衍生物及配合物的合成和药理活性研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《磁性纳米粒子为载体的色酮衍生物及配合物的合成和药理活性研究（177页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、兰州大学 博士学位论文 磁性纳米粒子为载体的色酮衍生物及配合物的合成和药理活性 研究 姓名：汪宝堆 申请学位级别：博士 专业：无机化学 指导教师：杨正银 20081101 中文摘要 恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病。人类因恶性肿瘤而引发的死亡率在所有 疾病死亡率中占据第二，仅次于心血管疾病。目前肿瘤的主要治疗手段仍然为化学 治疗。但目前临床使用的化疗试剂仍然有无法克服的毒性高、水溶性差、在血液中 循环时间短等缺陷。为了克服这些缺陷，人们一方面在进一步寻找合成新的高效低 毒的抗癌药物；另一方面使用药物载体来克服目前使用抗癌药物毒性高、水溶性 差、靶向性低等缺陷。为了进一步合成出更好应用前景的抗癌
2、药物和多功能化的药 物载体。在本研究中，我们对癌细胞有很好抗癌活性但对正常细胞无毒的天然产物 黄酮及其对应的衍生物作为配体合成了其金属配合物。这样使合成的药物分子既具 有很好的抗癌活性，又具有很低的毒性。由于目前临床使用的药物载体普遍具有水 溶性差、功能化单一、且有些具有毒性等缺陷。在本研究中我们应用多功能化的磁 性纳米粒子作为药物载体，使其合成的药物载体既具有靶向运输药物的能力，同时 在体内又具有实时监控能力。为此本论文工作包括以下四个部分： 1 对抗癌药物的研究现状及在本工作中作为药物载体的磁性纳米粒了的制备和应 用做了概述。 2 用四氧化三铁纳米粒子和哑铃状的金四氧化三铁纳米粒子合成了两
3、个磁性纳 米粒子的药物载体，这两个载体可以通过p H 、氯离子浓度和酶来调节相应黄 酮药物和顺铂药物的释放。当药物载体载上色酮后，色酮在水中溶解度由2 5 g , m L 增加到6 3 3 # g m L ，从而使其细胞毒活性明显增强。 3 把四氧化三铁纳米粒子引入到临床使用的小分子造影剂( G d D T P A ) 上。这样一 方面增强了小分子造影剂的靶向性，另一方面使合成的造影剂纵向驰豫效率增 加到4 4 3 6m m o l “ 1 L S 一。由于四氧化三铁纳米粒子可以实现T 2 成像，所以本 工作合成的造影剂是一中多功能化的造影剂。在本部分内容中，我们同时用有 生物靶向性和良好生物
4、活性的色酮类物质对G d D T P A 的结构进行了改造，得 到了两个配体及两个对应的钆的配合物。驰豫效率的测定表明，这两个配合物 明显高于临床使用的G d D T P A 小分子造影剂。这样得到了既具有检测功能又 具有治疗作用的双功能的造影剂。 4 为了寻求高效低毒的抗癌药物，在本部分用具有很好抗癌活性的但低毒性的天 然产物色酮为骨架合成了十一个相应的希夫碱配体和四十多个相应的配合物。 同时对所合成的化合物与D N A 的结合机理及抗癌活性进行了研究，结果表明 所合成的化合物与D N A 皆为插入作用。体外细胞毒性实验也证明这些化合物 在测试浓度范围内对癌细胞均表现出一定的抑制作用。 X
5、I I I A b s t r a c t M a l i g n a n tt u m o ri sac o m m o nd i s e a s et h a tt h r e a t e n st h eh u m a nh e a t h A tp r e s e n t ，t h e m o r t a l i t yr a t ei n d u c e db ym a l i g n a n tt u m o ri sa tt h es e c o n dp l a c e si na l ld i s e a s e ，f o l l o w e d t h ec a r d i
6、 o v a s c u l a rd i s e a s e T h ec h e m i s t r yt h e r a p yi ss t i l lt h em o s t l ym e a n si na l lm e t h o d s t h a tc u r et u m o u r H o w e v e r , m a n yd r u g su s e di nc l i n i cs u f f e rf r o ms e v e r a ld r a w b a c k s ： h i g ht o x i c i t y , l o ws o l u b i l
7、i t y , p o o rt a r g e tc h a r a c t e ra n ds h o r tb l o o dc i r c u l a t i o n I no r d e rt o s o l v et h e s ep r o b l e m s ，o nt h eo n e h a n d ，p e o p l ea r es t r u g g l i n gt os y n t h e s i z et h en e wd r u g s t h a th a v eh i g hc u r ee f f e c tt ot u m o u rc e l l
8、sa n dl o wt o x i c i t yt on o r m a lc e l l s ；o nt h eo t h e r h a n d ，d r u gd e l i v e r ys y s t e ma r eu s e dt od e c r e a s et h et o x i c i t ya n de n h a n c et h et a r g e t e d a b i l i t yo ft h ed r u g s I nt h i sw o r k ，t h ec h r o m o n ed e r i v a t i v e st h a th
9、a v eh i g ha n t i c a n c e r a c t i v i t ya n dl o wt o x i c i t yt on o r m a lc e l l sa r eu s e da sl i g a n dt os y n t h e s i z et h em e t a l c o m p l e x e s A tt h es a m et i m e ，w eu s et h em a g n e t i cn a n o p a r t i c l e sa sd r u gc a r r i e rt o d e l i v e r yt h e
10、a n t i c a n c e rd r u g T h i sp a p e ri sd i v i d e di n t of o u rp a r t s ： 1 I tw a sg i v e nab r i e fr e v i e wo ft h er e s e a r c hp r o g r e s sa b o u ta n t i c a n c e rd r u g A tt h e s a m et i m e ，t h ep r e p a r a t i o na n da p p l i c a t i o no fm a g n e t i cn a n
11、o p a r t i c l e su s e da sd r u g c a r r i e rw e r es u m m a r i z e d 2 3 U s i n gi r o no x i d ea n dg o l d i r o no x i d en a n o p a r t i c l e s ，w es y n t h e s i z e dt w od r u g c a r r i e r s T h e s et w od r u gc a r r i e r sc a nc o n t r o lr e l e a s et h ec h r o m o n
12、 ea n dC i s p l a t i n ， r e s p e c t i v e l y I r o no x i d en a n o p a r t i c l e sw e r es u c c e s s f u l l yi n t r o d u c e di n t ot h ef r a m e w o r ko f G d ( D T P A ) 厶T h ea d v a n t a g e so ft h i sw o r ke x h i b i tt w oa s p e c t s ：( 1 ) e n h a n c e dt h e t a r g
13、e t e da b i l i t yo fG d ( D T P A ) 2 。，( 2 ) i n c r e a s e dt h es p i n - l a t t i c er e l a x a t i o nt i m eo f G d ( D T P A ) 厶D u et oi r o no x i d en a n o p a r t i c l e sc a l lr e a l i z et h eT 2i m a g i n e ，t h e M R Ia g e n ts y n t h e s i z e di n t h i sw o r ki sam u
14、l t i f u n c t i o na g e n t A n o t h e rw o r ki s s y n t h e s i st w on o v e lM R Ia g e n t st h a tu s ec h r o m o n et om o d i f yt h eG d ( D T P A ) 厶 B e c a u s ec o m p o u n d sc o n t a i n i n gc h r o m o n ef r a m e w o r kh a v e g o o d a n t i c a n c e r a c t i v i t y U
15、 s i n gt h e s ec o m p o u n d st om o d i f yt h eG d ( D T P A ) 2 。，w ec a no b t a i n b i f u n c t i o n a lM R Ia g e n t st h a tb e a rt h es u r v e ya n dc u r ef u n c t i o n X I V 4 I no r d e rt os e e kt h en e wd r u g st h a th a v eh i g hc u r ee f f e c tt ot u m o u rc e l l
16、sa n dl o w t o x i c i t y t on o r m a lc e l l s ，e l e v e nc h r o m o n e sS c h i f f - b a s e l i g a n d sa n df o r t y c o r r e s p o n d i n gm e t a lc o m p l e x e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e do nt h e b a s i so fe l e m e n t a la n a l y s e s ，m o l a rc o n d u c t i v i t i e s ，I Rs p e c t r a ，1HN M R s p e c t r aa n d c r y s t a ls t r u c t u r e W ei n v e s t i g a t et h ei n t e r a
