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1、间质性肺疾病的诊断与治疗 间质性肺疾病是一组主要累及肺间质的复杂性肺部疾病。其中包括了特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、以及结缔组织病相关间质性肺疾病等。 近年来，随着相关研究课题和大型随机对照试验的不断涌现，一些有望改变间质性肺疾病治疗现状的新疗法已开始显现。目前认为，对于某些间质性肺疾病患者而言，其治疗的最好目标，可能仅仅是控制症状；但对另一些患者而言，则有可能实现其病情的稳定、甚至达到缓解。 为了对一些可提示为某种具体间质性肺疾病的特征性病史和体征加以总结，并为相关的非专科医生，提供一些间质性肺疾病诊断和管理方面的经验与建议，来自英国 Portsmouth 市 Alexandra 皇后
2、医院的胸部放射科顾问医师Wallis 等，在近期的 BMJ 杂志上发表文章，综述了间质性肺疾病在诊断和管理方面的相关问题及研究进展。 间质性肺疾病的发病率 特发性肺纤维化是最常见的间质性肺疾病。据估计，其在英国、欧盟、和美国发病率，分别为每 10 万人口 7.44 例、23.4 例和 63 例。特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、结缔组织病相关间质性肺疾病，是人们在临床实践中最常遇到的间质性肺疾病。而其他的间质性肺疾病则较为罕见。 间质性肺疾病的分类 间质性肺疾病是一组具有不同预后和临床表现的异质性疾病。其中，许多疾病具有很高的致残率和死亡率。比如，特发性肺纤维化患者的中位生存期不足 3 年；
3、急性间质性肺炎还可能使患者很快死亡。但也有一些间质性肺疾病（如结节病），可以不治而愈。将患者早期转诊给专科医生，对于间质性肺疾病的准确诊断、患者预后、及其适当管理策略的实施等，具有重要意义。 但一项针对特发性肺纤维化患者的队列研究显示，相关患者从呼吸困难出现到转诊至专家中心的中位数时间长达 2.2 年。该研究还发现，转诊延迟与患者较高的死亡风险相关；而且，这种相关性与患者的病情严重程度无关。此外，间质性肺疾病的诊断和分类，也会影响患者进入许多目前正在进行中的药物试验的可能性。 间质性肺疾病的分类相当复杂（表 1），这反映了其潜在病因及组织病理学方面的多样性。虽然大部分的间质性肺疾病都是以不同程
4、度的肺间质炎症或纤维化为特征，但也有一些间质性肺疾病，如脱屑性间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症等，主要表现为肺泡内的异常物质充盈。 此外，有些间质性肺疾病（如结节病），在病理学上以炎症表现为主；而另一些间质性肺疾病（如特发性肺纤维化），则以纤维化为主，并伴有肺结构的广泛扭曲和肺容积的减少。表 1. 间质性肺疾病的简明分类方法间质性肺炎（通常为特发性） 慢性纤维化：特发性肺纤维化，特发性非特异性间质性肺炎 急性或亚急性：机化性肺炎，急性间质性肺炎 吸烟相关的：呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病，脱屑性间质性肺炎不可分类的结缔组织病相关的 类风湿性关节炎，硬皮病，皮肌炎，多发性肌炎药物相关的 氨甲喋呤，博莱
5、霉素吸入暴露 石棉肺，过敏性肺炎，尘肺肉芽肿性疾病 结节病，过敏性肺炎家族和其他遗传综合征其他罕见的疾病 淋巴管平滑肌瘤病，朗格罕细胞组织细胞增生症 与间质性肺疾病相关的病因，包括潜在的结缔组织病、职业或环境因素暴露（如石棉、毒性药物、和辐射）等。特发性间质性肺炎是一组主要基于病理发现分类的、不明原因性间质性肺疾病，且于最近才被分为了同一组。特发性肺纤维化即属于该组疾病中最常见的一种（见表 1）。而目前，隐源性致纤维性肺泡炎这一术语，已不再用于描述特发性肺纤维化。尽管使用了多学科的分类方法，但一些间质性肺疾病仍然难以归类。例如，在一项队列研究中，有 10% 的间质性肺疾病仍然无法分类。而这部分
6、患者的预后较特发性肺纤维化患者为优，且与非特发性肺纤维化间质性肺疾病患者的预后相当。间质性肺疾病的评估 虽然呼吸困难是大多数间质性肺疾病的典型症状，但该病的早期表现常常缺乏特异性。因此，为了促进其早期诊断，有必要提出一些高度提示为该病的索引性指标。但在某些情况下，间质性肺疾病只能通过胸片上的偶然发现而被疑及。此外，在转诊到专科医疗机构之前，患者被当做感染或肺水肿治疗的情况也不少见。所以，当患者对抗感染或减轻肺水肿的治疗反应不佳时，应考虑其为间质性肺疾病的可能。1. 症状评估详细的病史，不仅能为间质性肺疾病的诊断提供线索；在某些情况下，其还可以初步确定患者所患疾病的具体类型或病因。表 2 列出了
7、与该病相关的关键病史。表 2. 提示为间质性肺疾病的关键病史间质性肺疾病的症状：呼吸困难，咳嗽（常为干咳）非特异性症状：发热，乏力，体重减轻反流性疾病症状吞咽困难（结缔组织病相关间质性肺疾病）关节疼痛，晨僵，眼睛或口腔发干，皮肤改变，雷诺氏现象，光敏性症状（结缔组织病相关间质性肺疾病）神经系统症状，皮疹（结节病，结缔组织病相关间质性肺疾病）眼部症状（结缔组织病相关间质性肺疾病，结节病）家庭史既往史：如自身免疫性疾病，炎症性肠病，和肾脏疾病（如肉芽肿性小血管炎）相关风险暴露：包括药物（如呋喃妥因、博莱霉素、氨甲喋呤），职业（如金属、木材、或石棉工人），和环境（如鸟类）暴露患者的个人特征：包括其年
8、龄，性别，及吸烟状况等 间质性肺疾病最典型的症状为呼吸困难。而且，其呼吸困难发展的时间轨迹，对于区分患者的疾病类型，会有一定的帮助。例如，某些间质性肺疾病（如机化性肺炎或急性间质性肺炎）的呼吸困难，可以快速出现；但更多类型间质性肺疾病（如特发性肺纤维化）的呼吸困难，常常表现为隐袭性出现的进程，且发展时间往往超过一年。年龄对于患者疾病类型的鉴别也有重要意义。例如，有些间质性肺疾病（包括过敏性肺炎、结缔组织病相关间质性肺疾病），主要发生于 50 岁以下的患者。而特发性肺纤维化患者的 发病年龄大多介于 60-70 岁之间。 此外，大多数结节病患者的发病年龄介入 25-40 岁之间，但其在老年人群中也
9、不罕见。如，日本的一项研究就曾发现，结节病的发病呈双峰分布，约 30% 的患者是在 50 岁以后发病。 咳嗽是间质性肺疾病的常见症状，且常常表现为干咳，并可因胃食管返流的存在而加剧（返流本身也被认为是间质性肺疾病的发病因素之一）。患者可能会感到全身不适、和身体欠佳。这在那些存在潜在结缔组织疾病和血管炎的患者、及一些结节病患者中，更为明显。此外，相关患者还可能存在与结缔组织病相关的症状，其中包括雷诺氏现象、干燥症状（眼睛干涩、吞咽困难）、指端硬化、关节痛等。咯血是间质性肺疾病的少见症状，其出现，常提示患者存在感染、肺栓塞、肿瘤、或肺血管炎等并发症。 对于已知患有结缔组织病的患者，如果其呼吸道症状
10、出现加重，应将其转至呼吸科专家处寻求帮助。但肺疾病也可能成为那些先前没有结缔组织病临床特点患者的首发表现（如，类风湿性关节炎），而其关节症状可能会较晚出现；所以，对此类患者，尤其是那些 CT 显示为普通型间质性肺炎的患者，需要积极寻找其是否存在结缔组织病相关的线索。吸烟不仅与特发性肺纤维化相关，其与呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、以及罕见的间质性肺疾病（如朗格罕细胞组织细胞增生症、及脱屑性间质性肺炎）等，也存在关联；此外，吸烟还容易造成间质性肺疾病与肺气肿的共存。有回顾性研究发现，胃食管反流病与肺纤维化的发病机制有关；并提示反流所致的反复误吸，可能会导致间质性肺疾病的发生或加重。所以，对间质性
11、肺疾病患者，应仔细询问其有无胃食管反流病的症状，包括其非酸反流等。2. 药物与相关危险因素暴露的评估应详细了解患者在药物、职业、和其他危险因素方面的暴露史。表 3 列出了与过敏性肺炎相关的几种重要职业和环境危险因素。表 3. 与过敏性肺炎相关的职业和环境因素职业因素1.难以枚举：其中包括“农民肺”（通常为嗜热放线菌和曲霉菌引起）、和“饲鸟肺”（检查鸽子、相思鹦鹉、或鹦鹉沉淀抗原）2.其他高风险职业：包括暴露于动物的职业（如兽医、农业）；面包师或磨坊工人；木工或造纸工（包括中密度纤维板制造工）；纺织工人；塑料、油漆、或电子行业工人，或暴露于任何雾状有机化学品的工人；金属工人等3.石棉高风险职业：
12、包括管道工人、电器、建筑、造船、及铁路相关工人等（暴露可能发生在很多年以前）环境因素1.吸入水雾化的变应原，如游泳池、热水浴缸、空调机、加湿器水雾。其内的过敏原包括嗜热放线菌、曲霉菌、肺炎克雷伯菌、和棘阿米巴属微生物等2.羽绒床上用品：应询问患者是否购置并使用了羽绒被和羽绒枕头等用品3.家中呈高湿度环境模式或经常在花园内接触堆肥（曲霉菌属细菌）很多处方药、非处方药、以及非法药物，都存在肺毒性（表 4）。在开始或确定为患者使用新的相关药物时，应该告知患者相关的风险，并注意评估其呼吸道症状的发展状况。药物所致肺毒性的发生机制包括：肺泡受损、并进展为纤维化（胺碘酮、博来霉素等），过敏反应（氨甲喋呤等
13、），或机化性肺炎（呋喃妥因等）。表 4. 已知可引起肺毒性的药物治疗类风湿性疾病的药物：氨甲喋呤（即使是长期用药者，也可以在其剂量或剂型改变后发生肺毒性反应），金制剂，来氟米特，柳氮磺胺吡啶，青霉胺化疗药物：博莱霉素，苯丁酸氮芥，酪氨酸激酶抑制剂（如，伊马替尼），环磷酰胺生物制剂：抗肿瘤坏死因子（依那西普，英夫利昔单抗）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：西酞普兰，氟西汀抗生素：呋喃妥因，头孢菌素类心脏药物：胺碘酮，血管紧张素转换酶抑制剂，他汀类药物其他：滑石粉，非法药物（包括可卡因、以及用来切割许多药物的滑石粉），硫唑嘌呤，干扰素任何其他的药物都有可能引起肺毒性。当有疑问时，可查阅相关网站鉴于有些
14、此类患者，在停用或改换相关的药物后，其肺毒性可完全消退，所以，当怀疑患者的间质性肺疾病是由药物所致时，最好及时将其转至专科医生处诊治，以便及时停药或换药。3. 家族史评估间质性肺疾病的发病机制相当复杂。目前已有证据显示，遗传因素和环境因素的强烈相互作用，与患者的发病相关。例如，一些罕见的遗传综合征（如 Hermansky-Pudlak 综合征）和该病的发生密切相关；一些间质性肺疾病在特定的种族群体中更常见（如黑人结节病的发病率要高于白人族群）；还有些间质性肺疾病具有家族性等。家族性间质性肺炎是指，患者家族中有两个或更多的家庭成员患有某种特发性间质性肺炎。据研究，有 40% 以上此类家庭中的受累
15、成员，存在多种类型的纤维化，表明其具有同样的遗传易感性。此外，至少有 20% 的特发性肺纤维化患者存在相关的家族史。对间质性肺疾病（尤其是特发性肺纤维化）遗传基础的认识，具有重要临床意义。其或将使相关疾病的临床基因检测、及其前瞻性筛查，成为可能。4. 体征评估 双侧肺底部细小的吸气末爆裂音，是间质性肺疾病患者肺部检查时的最典型体征，但肺部听诊也可能有其他的发现。例如，过敏性肺炎伴发毛细支气管炎的患者，可出现高调的吸气末哮鸣音。朗格罕细胞组织细胞增生症、及淋巴管平滑肌瘤病等合并囊性肺疾病的患者，可能出现气胸体征。结缔组织病相关间质性肺疾病、及淋巴管平滑肌瘤病患者，有时可出现胸腔积液（结节病患者偶尔也会出现）特征。而类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮患者，有时可闻及胸膜摩擦音。此外，尽管结节病患者的病情有时很严重，但其胸部体征往往相对较少。间质性肺疾病患者还可有多种肺外体征存在。据研究，杵状指可见于半数以上的特发性肺纤维化患者，且常与患者较差的预后相关。但其也可见于其他的间质性肺疾病，如脱屑性间质性肺炎、或存在肺癌等并发症的患者。结节病患者一旦出现杵状指，常表示其存在进行性加重的严重肺纤维化。 一项荟萃分析发现，患有结缔组织病相关间质性
