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1、,LOGO,第六章 拟胆碱药,是一类作用与乙酰胆碱相似的药物 胆碱受体激动药 拟胆碱药 抗胆碱酯酶药,（Cholinergic Drugs）,拟胆碱药,M、N-R激动药 Ach M-R 激动药 毛果芸香碱 N-R 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷类,直接作用 （受体）,间接作用 （抑制AchE ）,拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物,分 类,拟胆碱药,M胆碱受体激动剂,N胆碱受体激动剂,结 构 改 造,作用复杂 作为药理学研究工具,毛果芸香碱,烟碱（尼古丁）,一、M、N胆碱受体激动药-ACh,胆碱受体激动药,Pilocarpine
2、Nitrate,又名匹鲁卡品,胆碱受体激动药,易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值,但制备制剂时,还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响,如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素,配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时,其pH值应调节为多少？为什么？,单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。,课堂活动,胆碱受体激动药,缩 瞳 眼睛 降低眼压 调节痉挛,【药理作用】,括约肌（胆碱能神经支配）收缩（瞳孔缩小）。,M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用,M受体激动
3、药和M受体阻断药对眼的作用,由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生的房水经瞳孔流入眼前房，经前房角间隙、小梁网流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。房水不断循环维持一定的眼内压。若房水回流不畅，则可致眼内压升高,M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用,调节痉挛 睫状肌M受体兴奋 睫状肌收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带 松弛 晶状体变凸 屈光度增大 视近物清楚、远物模糊（眼处于近视状态）的作用,胆碱受体激动药,1.治疗青光眼：毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物 2.治疗虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.解救阿托品类药物中毒,【临床应用】,吸收后主要为M样症状 应用注意:滴眼时压住内
4、眦，防止 吸收中毒。,【不良反应】,胆碱受体激动药,病理性高眼压合并视功能障碍即称为青光眼。一般将青光眼分为闭角型和开角型两种。 闭角型青光眼由于虹膜根部组织堵塞前房角入口，使房水回流受阻，眼内压升高。 开角型青光眼主要是小梁网和巩膜静脉窦变性或硬化，阻碍房水循环，使眼内压升高。,知识链接青光眼,急性闭角型青光眼的治疗药物主要为缩瞳剂（毛果芸香碱）、碳酸酐酶抑制剂（布林佐胺）和高渗透剂（甘露醇）。,原发性开角型青光眼首选药物治疗，如倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、噻马洛尔、地匹福林、拉坦前列腺素等。,.,滴眼液：1%、2%； 片剂：每片5mg。 注射液：每只10mg(ml).,胆碱受体激动药,
5、【制剂及规格】,胆碱酯酶的生理作用： ACh 胆碱 + 复合物 AChE 乙酰化的胆碱酯酶 (二)抗AChE药的药理作用 药物+ AChE 复合物（AChE失活） ACh 堆积 与受体结合(M样、N样作用),乙酸 AChE,抗胆碱酯酶药,二.抗胆碱酯酶药,兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。 抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。 直接兴奋N2受体。 促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体。 兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和尿潴留 心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。 抑制AChE活性，减慢心率。,药理作用及临床应用,抗胆碱酯酶药,过量引起M及N样症状。 禁忌证 机械性肠梗阻、尿路梗阻
6、、支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞,抗胆碱酯酶药,不良反应,抗胆碱酯酶药可减慢酯类局麻药及琥珀胆碱的代谢灭活，导致后二者出现毒性反应； 氨基糖苷类抗生素、林可霉素类抗生素、多黏菌素、利多卡因等药可阻滞神经肌肉接头，使骨骼肌张力减弱，抗胆碱酯酶药作用降低，导致肌无力等不良反应，临床应避免上述药物合用。,药物相互作用,【来 源】是原产于非洲西部（西非）一种豆科植物毒扁豆种子中所含的一种吲哚类生物碱。 【特点】 脂溶性高,故口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。 作用与毛果芸香碱相似,但作用持久,用于青光眼。,抗胆碱酯酶药,(physostigmine,依色林),.,【作用特点】 脂溶性高,故口服易吸
7、收,易透过血脑屏障及角膜。 作用与毛果芸香碱相似,但作用持久,用于青光眼。 【不良反应】 睫状肌收缩，导致视力模糊，头痛，眼痛等。 刺激性强，选择性低，一般不全身用药。 水溶性不稳定，氧化成红色不用。（滴眼剂应以pH 45的缓冲液配制，并置于棕色瓶内避光保存）,抗胆碱酯酶药,阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人中最常见的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失。通常病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力。研究发现，AD患者脑内某些区域胆碱能神经元发生完整性缺陷。 目前临床治疗AD的药物有：第一代抗胆碱酯酶药他克林是美国FDA1993年批
8、准使用的，因肝毒性大，使用受到限制。第二代抗胆碱酯酶药有多奈哌齐、利凡斯的明等。 石杉碱甲系我国研发的可逆性高选择性胆碱酯酶抑制剂,知识链接抗胆碱酯酶药对阿尔茨海默病的治疗作用,药用类：很少 杀虫剂类：多数乐果、1059（内吸磷）、1605（对硫磷） 战争毒气:如沙林、梭曼、塔崩 称神经毒气,抗胆碱酯酶药,2.难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类,中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,(1)有机磷酸酯类中毒机制和中毒症状,抗胆碱酯酶药,中毒症状,轻度中毒：以M样症状为主：瞳孔缩小；视力模糊、
9、流涎、 口吐白沫、大汗淋漓；恶心、呕吐、腹痛和腹 泻大、小便失禁； 心率减慢、血压下降 。,重度中毒：M样症状+N样症状+中枢症状（先兴奋后抑制）： 兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度 兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹。,抗胆碱酯酶药,中毒治疗,抗胆碱酯酶药,(2)特异性解毒药 M受体阻断药（阿托品）,迅速解除中毒的M样症状，达阿托品化 对抗一部分中枢抑制症状 对N2受体无兴奋作用 不能复活AChE,必须与胆碱酯酶复活药合用,使用阿托品的目的,不能只用阿托品,抗胆碱酯酶药,阿托品化标准：瞳孔扩大，口干，皮肤干燥，颜面潮红，微有不安或轻度躁动，肺部湿性啰音消失，呼吸改善，意识障碍减轻或
10、意识恢复,1、能使AChE复活,2、迅速解除N样症状,3、解除部分中枢症状,4、对Ach无直接对抗作用， 对M样症状效果差。,抗胆碱酯酶药,目前常用的药物有 氯解磷定（pralidoxime chloride） 碘解磷定（pyraloxime iodide） 双复磷（obidoxime）,胆碱酯酶复活药 （cholinesterase reactivators）,抗胆碱酯酶药,【作用机制】 解磷定与有机磷酸酯类有强大的亲和力，能夺取磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基，形成磷酰化解磷定（无毒），使AchE游离（复活）。 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化解磷定，由尿排出 【作用】骨骼肌作用明显，能迅
11、速制止肌束震颤。 使用原则：及早、足量、反复用药.,抗胆碱酯酶药,【临床应用】 解救内吸磷、马拉硫磷、对硫磷的急性中毒 敌百虫、敌敌畏等中毒疗效差 对乐果中毒无效 【不良反应】剂量过大可抑制AChE而加重中毒。,抗胆碱酯酶药,患者，男性，27岁。因眼睑下垂、腿部肌肉无力而就诊，经相关检查诊断为重症肌无力，医生处方如下，分析该处方是否合理，为什么？ RP 甲硫酸新斯的明 1mg 60 Sig. 2mg /次 i.m. T.i.d,处方分析,分析：该处方不合理 原因： 本药注射剂的极量是肌内注射1 mg/次，5 mg/d，过量使用可致严重不良反应； 本药治疗重症肌无力患者，在病情严重时采用皮下或肌
12、内注射给药，而病情一旦缓解即采用口服给药，且在不超过极量的情况下依病情缓解程度决定每日给药次数，故不应一次开具10天的注射制剂且固定每日给药3次,患者，女性，25岁。重症肌无力伴泌尿系感染， 医生处方如下，请分析是否合理，为什么？ Rp： 新斯的明片 15mg100 Sig. 15mg p.o. t.i.d VitB1 10mg60 Sig. 10mg p.o. t.i.d 阿米卡星注射液 200mg10 Sig. 200mg i.m. b.i.d,处方分析,分析：该处方不合理. 重症肌无力患者身体不同部位常有肌无力表现，而阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，有神经肌肉接头阻滞现象等不良反应，可使重症
13、肌无力患者症状加重，导致肌肉瘫痪、甚至呼吸肌麻痹、呼吸衰竭等 氨基糖苷类、林可霉素类、多黏菌素类等抗生素均有神经肌肉接头阻滞等不良反应，重症肌无力、帕金森病以及以肌无力为特征的其他病症患者抗感染时需格外慎重，最好不用上述药物抗感染,患者，女性，35岁，因与家人生气，1h前自服药水100ml，家人发现后急送医院，途中患者出现腹痛、恶心并呕吐一次，入院主要临床表现为：口吐白沫，全身闻及刺激性蒜臭味，皮肤湿冷，神志尚清晰。既往身体健康。查体：T：36.4，P：60次/min，R: 24次/min，BP：130/76mmHg，瞳孔明显缩小，约0.10cm，对光反射减弱 诊断:急性有机磷农药中毒 课堂讨论： 1.针对此患者的抢救治疗原则和措施是什么？ 2.具体可选用哪些抢救药物？,课堂活动,1.迅速清除体内毒物 洗胃、导泻； 2.应用对症治疗药 阿托品作为治疗有机磷酸酯类急性中毒的特异性、高效能解毒药物，可迅速有效地控制M样症状,阿托品用量应达阿托品化； 3.应用对因治疗药 胆碱酯酶复活药解磷定等,应尽早使用,防止胆碱酯酶“老化”； 4.维持呼吸循环功能、保持呼吸道通畅等综合治疗。,
