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1、胆汁淤积型肝病的临床诊治,肝内胆汁淤积预示肝功损伤程度和预后 受到医生和患者的高度关注,病因 任何原因导致的肝脏组织损伤都可引起肝内胆汁淤积（病毒、药物和自身免疫）,0,43,慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率,Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;,IHC发生率,20,40,60,80,54,肝硬化,67,17,32,53,35,55,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,药物相关性肝炎,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,慢活肝,慢迁肝,N2520,肝内胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞膜和细胞超微结构改变,细胞
2、代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝硬化,肝细胞再生,肝内胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992,高胆红素血症对线粒体的损害,ATP,Mohammad G.J Biological Chemistry .1969.244(23):6403-6414.,高胆红素血症损伤细胞超微结构,Trauner M,et al.Molecular pathogenesis of cholesasis.Mechanisms of Disease.1998;339:1217-1227.,高胆汁
3、酸加重肝细胞损伤,肝细胞受损,肠源性内毒素,内毒素血症,Na+-K+-ATP酶活性,白三烯、TNF、 IL、NO,高胆盐,线粒体氧化磷酸化,细胞膜通透性,氧自由基,ATP,钙泵失活,Ca+超载,Ca+内流,王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床.2004;20(8):762-764. 郑吉春. 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响.肝脏.2007.12(4):308-310.,细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍,微管破坏,微丝破坏,连接系统受损,Na+-K+ATP酶活性降低和胆汁转运障碍,磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运,Arias IM. Ion transport into and ou
4、t of the liver; 1983,肝内胆汁淤积和高胆红素血症的恶性循环,+,+,肝细胞膜结构改变 膜流动性 Na+-K+-ATP酶活性 肝细胞骨架功能和完整性受损 微粒体功能下降,病因诊断 肝脏功能的评价和预后判断 并发症诊断,诊断,肝内胆汁淤积的推荐治疗原则,最全面修复肝细胞，肝病转归良性化 最快速降低高胆红素血症，减少肝细胞进一步损伤 最大限度促进肝细胞再生，提高患者希望,治疗,病因治疗 抗病毒治疗、停用肝损伤药物 保肝综合治疗 抑制肝细胞炎症 清除氧自由基 修复细胞膜 改善微循环 利胆治疗 促进胆汁分泌 并发症治疗 有效控制细菌感染,乙型肝炎肝内胆汁淤积的抗病毒治疗 早、快、强,
5、常见保肝药物及其作用机制,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期,最常用的药物 甘草酸制剂 直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2的活性 抗炎作用： 选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应的代谢酶(磷脂酶A2 和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生 类固醇样作用：对肝脏内的类固醇激素代谢酶（5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活.,半胱氨酸,膜磷脂甲基化 Na/KATP酶活性 胆红素的摄取和排泄,思美泰作用机制,外源性补充腺苷蛋氨酸,肝脏腺苷蛋氨酸合成和利用,改
6、善胆汁郁积,思美泰,退黄保肝双效合一,谷胱苷肽,牛磺酸,硫酸盐,恢复转硫化作用,胆汁流动和排泄,解毒能力，改善肝功能,恢复转甲基化作用,慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50,Cabrero et al. 1988; Martin Duce et al. 1988 Hepatology,肝硬化 n=26,酒精性肝硬化 n=12,肝炎后肝硬化 n=14,腺苷蛋氨酸合成酶 Pmoles/min./mg,思美泰有效保护细胞骨架功能,次毒覃环肽荧光素标记的F-肌丝蛋白(白色标出部分），共焦显微镜图片。,CyA 组 100 nmol/L,CyA 组 500 nmol/L,对照组,1 mmol/L SAMe
7、 预处理15 minutes 后,CyA 组 500 nmol/L,CyA 组 (100 nmol/L）,S-Adenosyl-L-Methionine Prevents Disruption of Canalicular Function and Pericanalicular Cytoskeleton Integrity Caused by Cyclosporin A in Isolated Rat Hepatocyte Couplets，IRENE D. ROMAN,1 GERALD D. JOHNSON,2 AND ROGER COLEMAN1，HEPATOLOGY Vol. 24,
8、No. 1, 1996,无SAMe 预处理,S-腺苷蛋氨酸的转甲基作用,腺苷蛋氨酸,CH3,激素,神经递质,细胞膜磷脂,核酸,蛋白,改善细胞膜的流动性，促进胆汁分泌,磷脂酰胆碱的合成 膜磷脂的甲基化 维持Na+K+ ATP酶活性,思美泰生成内源性GSH 促进肝细胞再生,*P0.05： vs.剖腹；oP0.05: vs.PH+B;#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMe vs.PH+BSO；,*,有丝分裂指数 (每1000个肝细胞发生有丝分裂的细胞数),SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性， 而外源性GSH反而抑制肝细胞再生,PH,：部分肝切；B ,缓冲液 ; SAM ,
9、腺苷蛋氨酸 ; GSH, 谷胱甘肽; BSO：丁胱亚磺酰亚胺,Holecek M et al: Buthionine sulfoximine, S-Adenosylmethionine and glutathione, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 50 (11), Nr.12 (2000),思美泰能逆转Na+/K+-ATP酶活性降低,Stramentinoli et al. Gastroenterology 1981,将大鼠分为三组， 对照组：正常饮食； 雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天； 雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t
10、.i.d.,思美泰能逆转胆汁流速下降,Stramentinoli et al. Gastroenterology 1981,将大鼠分为三组， 对照组：正常饮食； 雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天； 雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.,思美泰治疗肝内胆汁淤积，改善肝功能,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。,思美泰在治疗第1周即显著改善患者肝功能,思美泰
11、降低胆红素2周即显著优于传统药物,秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志,2000,* VS同期门冬氨酸钾镁P0.05,早期应用思美泰修复肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节！,+,+,Na+-K+-ATP酶活性 膜流动性 肝细胞膜结构改变 肝细胞骨架功能和完整性受损 微粒体功能下降,思美泰多重作用机制，全面保护肝细胞,磷脂酰胆碱,硫普罗宁,甘草甜素制剂,机制不详？,腺苷蛋氨酸,还原型谷胱甘肽,茵栀黄、苦黄,增加膜的流动性,还原型谷胱甘肽 硫基团作为电亲和靶清除氧自由基，与有毒的物质相结合而使毒性物质灭活，通过谷胱甘肽-硫-转化酶，将有毒物质从胆汁中转移出 。 硫普
12、罗宁（凯西来）（N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸） 携带的游离巯基具有还原性，能与自由基（如羟自由基OH-、超氧自由基O2-、过氧化氢H2O2等）可逆性结合成为二硫化合物；同时又能激活超氧化物歧化酶的活性，加速自由基的消除,复方多烯磷脂酰胆碱 其有效成分结构与细胞膜磷脂基本相同，并含有大量不饱和脂肪酸，可降低脂质过氧化 熊去氧胆酸 促进内源性胆酸排泄，改变胆汁酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有害性胆酸的毒害 皮质激素,其他药物 护肝片、益肝灵、百赛诺、联苯双酯,肝内胆汁淤积的治疗原则,在治疗病因的基础上 使用多作用机制的药物 使用作用机制明确的药物 重肝患者的综合治疗 注意量效关系 控制并发症 时间、需要时间证明,谢 谢！,
