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1、中国医科大学研究生学位论文独创性声明 本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论 文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或 其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名：丞之盘日期：泣i 墨墨2Z 论文作者签名： 幺盟蘧日期：泣i 墨墨2Z 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在。
2、 攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离 校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师 为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学 校可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密内容除外) ，以采用影印、缩 印或其他手段保存论文。 论文作者签名： 指导教师签名： 日 期： 目录 一、摘要 中文论著摘要”l 英文论著摘要6 二、英文缩略语1 1 三、论文1 2 论文一 前言1 5刖青 材料与方法1 5 结果1 9 讨论2 5 结论2 7 论文二 前言2 9 一翮舌 材
3、料与方法2 9 结果3 2 讨论3 6 结论3 9 论文三 前言4 0 一 刖舌 材料与方法4 0 结果4 2 讨论4 5 结论4 8 四、本研究创新性的自我评价4 9 五、参考文献5 0 六、附录 综j 苤5 7 在学期间科研成绩7 2 致谢。7 3 个人简历7 4 l。7lI。I。1。1。1。卜 中文论著摘要 白细胞介素6 基因5 7 2 C G 多态性与2 型糖尿病的相 关性研究 1 、随着人们生活水平的提高，生活方式的改变和人口老龄化，糖尿病患病率 在世界范围内呈上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的又一严重危害大众 健康的慢性非传染性疾病。我国糖尿病患者已超过9 0 0 0 万人，
4、且每年以新增病例 1 0 0 万的速度增长，其中2 型糖尿病( T y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s ，T 2 D M ) 占9 0 - - - 9 5 。 其相关消耗给国家经济造成沉重负担，严重影响社会人群生活质量和国家经济的 发展。7 2 、2 型糖尿病的病因和发病机制较为复杂，至今尚未阐明。家系研究、双生 子研究以及种族研究都说明了遗传因素在2 型糖尿病的发病中起到重要作用。多 数学者认为，大多数2 型糖尿病属非孟德尔遗传，为多基因或多因子遗传疾病； 发病因素除了遗传易感性外，受环境因素的影响较大，而且不同民族和地域在遗 传和表型上均存在异质性。
5、3 、阐明2 型糖尿病的遗传因素有助于及早检出群体内2 型糖尿病遗传易感 者。通过分析群体样本中候选基因与疾病间的关联，并从分子水平探讨T 2 D M 发 病的遗传易感机理已经成为目前T 2 D M 病因学研究的主要方向之一。T 2 D M 的发 生是一个多因素、多步骤的过程，患者因神经免疫内分泌网络调节失控而引起糖 代谢紊乱。白细胞介素6 ( I n t e r l e u k i n 6 ，I L 6 ) 是与内分泌关系最为密切的炎症因 子，在免疫应答和炎症反应中发挥重要作用，I L 6 水平在T 2 D M 和胰岛素抵抗状 态时升高，并被认为是糖尿病发病的独立危险因素。基因多态性( p
6、o l y m o r p h i s m ) 是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型 ( g e n o t y p e ) 或等位基因( a l l e l e ) 。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上 的变异，一般发生在基因序列中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能的区域， 是人类基因组中的一种常见现象，由于启动子是基因转录的重要区域，在此区域 的核苷酸改变可能影响基因的转录活性及功能蛋白的表达量，从而影响基因在体 内的功能的表达。影响I L 6 产生能力的基因多态性对2 型糖尿病的发生发展有重 要影响。白介素- 6 基因( r s l 8 0 0 7
7、9 5 ) 启动子5 7 2 C G 多态性对体内I L - 6 水平的影响 及与T 2 D M 的关系，近年来成为国外研究的热点。本研究旨在探讨中国辽宁地区 汉族人群I L 6 基因5 7 2 C G 多态性的功能性以及其与2 型糖尿病的相关性。本研 究内容包括三部分： 第一部分：白介素6 基因5 7 2 C I G 多态性在正常人群的分 布研究 目的 探讨白介素6 基因5 7 2 C G 多态性在辽宁地区正常汉族人群中的分布及其对 健康人群临床及特征的影响。 方法 应用聚合酶链反应限制性片段长度多态性技术( PCR RFLP ) ，对辽宁 地区3 6 6 例健康人群白介素一6 基因5 7
8、2 C G 多态性进行对照分析。研究对象：2 0 0 8 年6 月“ - 2 0 0 9 年5 月在中国医科大学附属第四医院体检中心体检健康者3 6 6 人， 其中男2 0 2 名，女1 6 4 名，年龄1 9 7 5 岁，平均4 3 4 6 - J ：0 5 8 岁。所有入选对象均签 署知情同意书。入选标准：依据1 9 9 9 年W H O 指标具有正常O G T T 者；排除标准： 严重的心脑肾疾患者，有糖尿病家族史者。采用频率计数法计算，研究对象基因 型与H a r d y W e i n b e r g 平衡符合程度，不同性别、不同种族人群间基因型及等位基 因频率比较采用# 检验，采用
9、方差分析( O n e w a yA n o v a 过程) 方法比较均数间 的差异；组间比较采用S - N K 法。应用S P S S1 7 0 统计软件包进行统计分析，P G 有较高水平的I L 一6 及C 反应蛋 白，增加2 型糖尿病的发病风险。我国对于白介素6 基因5 7 2 C G 多态性与2 型 糖尿病的相关性研究目前尚未见报道。为此，本研究选择启动子区域5 7 2 C G 单 核苷酸多态位点进行研究，通过分析该变异对单个核细胞产生I L 6 的影响及与中 国辽宁地区2 型糖尿病的关系，为T 2 D M 的早期诊断和治疗提供理论及临床依据。 本研究分以下三个部分： 第一部分：白介素
10、6 基因5 7 2 C G 多态性在正常人群的分布研究 第二部分：I L 6 基因5 7 2 C G 多态性对单个核细胞合成I L 6 基因功能的影响 第三部分：白介素6 基因5 7 2 C G 多态性与2 型糖尿病及临床指标的关联性 1 4 论文一 白介素6 基因5 7 2 C G 多态性在正常人群的分布研究 刖吾 I L 6 基因多态性及其频率分布存在种族差异，各地各民族人群中特定的多态 性并非一定存在，即便是共有的多态性，它们各自的频率分布也不尽相同【1 1 。英 国【2 】、美国【3 】高加索人群中I L 6 基因5 7 2 G G 为常见基因型，频率分别为9 0 5 和 8 1 0
11、，C C 基因型为少见基因型，G 等位基因为常见基因，频率分别为9 5 1 和 9 0 5 ，而c 等位基因为少见基因。而日本嗍、韩副5 1 人群中几6 基因5 7 2C C 基因型为常见基因型，频率分别为6 7 2 和5 8 4 ，G G 为少见基因型，频率分别 为为4 5 和4 6 ，C 等位基因频率分别为8 1 4 和7 6 9 。本部分试验选择中 国辽宁地区健康汉族人群为研究对象，观察I L 6 基因5 7 2C G 基因型和等位基因 频率的分布情况，结合文献比较不同种族人群间I L 6 基因5 7 2C G 多态性的分布 差异，并探讨该多态性对健康人群临床和生化特征的影响。 材料与方
12、法 一、实验材料 ( 一) 研究对象 2 0 0 8 年6 月“ 2 0 0 9 年5 月在中国医科大学附属第四医院体检中心体检健康者 3 6 6 人，其中男2 0 2 名，女1 6 4 名，年龄1 9 7 5 岁，平均4 3 4 6 - 士0 5 8 岁。所有入选 对象均签署知情同意书。入选标准：依据1 9 9 9 年W H O 指标具有正常O G T T 者； 排除标准：严重的心脑肾疾患者，有糖尿病家族史者。 ( 二) 主要仪器 数显恒温水浴箱( 常州国华电器有限公司) 高速离心机( E p p e n d o r f 公司) P C R 扩增仪( U N 0 4 8 型，德国B i o m e t a r 公司) 凝胶自动成像仪( A l p h a I n n o t e c hC o r p o r a t i o n , U S A ) 1 5 电泳仪及电泳槽( 北京六一仪器厂，D Y Y - 2 型) 全自动生化分析仪( 日本O l y m p u s ) N a a o D r o p1 0 0 0U VS p e c t r o p h o t o m e t e r 微量紫外可见分光光度计( 美国 N a n o d r o p 公司) 可调微量移液器 ( 德国E p p e n d o r f 公
