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1、1,青岛大学医学院,抗菌药物的合理应用 优化抗生素治疗策略,Optimal Antibiotic Therapy Strategies,2,抗菌药物的辉煌发展史（了解） 抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉） 抗菌药物合理应用的必然性（了解） 抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略 抗菌药物治疗性应用的原则 （掌握） 抗菌药物预防性应用的原则（熟悉）,Outline,3,磺胺类 (百浪多息),20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。,抗菌药物的辉煌发展史,杜马克（G.Domagk 18951964）,4,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，
2、标志着人类进入抗生素时代,5,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 6070年代以来， -内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。,抗菌药物 “大爆发”,7,抗生素：万用灵药？,随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大 产生耐药性、二重感染 出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”,8,新出现或“卷土重来”的感染,HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结
3、核菌、肺炎链球菌 非典型性肺炎、马尔堡病毒 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元,9,抗菌药物的滥用及耐药问题,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物： 抗菌药占门诊处方量的24%以上，比例最大。 住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，其中根据药敏实验而选择的只占14 。,住院患者的大处方79含有抗菌药,回扣高，医生都抢着开！,11,2003年度上海与国际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌
4、复合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多为头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,12,滥用误区,抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用23种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,14,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用，
5、针对各种抗生素的耐药菌显著增多,几十年来抗生素 的进一步开发,VRE,MRSA,AmpC,ESBLs,15,PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶,90年代后面临的耐药性问题,耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌,16,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era）,17,抗菌药物合理
6、应用的必然性,“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃”； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,目前需要的是: 优化抗生素治疗,18,优化抗生素治疗策略目标,清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用,19,抗菌药物治疗性应用的基本原则,强调抗菌药物的应用指征 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 强调综合治疗，提高机
7、体抵抗力 强调个体化给药,-优化抗生素治疗策略,一、强调抗菌药物的应用指征,次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染,下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述 病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！,主要指征：细菌性感染,21,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物,有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,22,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,药效学：抗菌作用独特，对患者安全
8、，最好还能增强机体免疫能力 药动学：在感染部位药物浓度足够高,“理想”品种,23,根据药动学特点选择抗菌药（PK） 根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。,24,根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉西林 胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）,25,根
9、据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上； 胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,26,根据药效学特点选择抗菌药- PD,抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations), 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,27,A:Dilution test,抗菌药浓度(g/ml),64,32
10、,16,8,4,2,1,0.5,No visible growth,B: Agar test,MIC=4 g/ml,Agar plate,MBC=32 g/ml,28,PAE (抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE成为设计给药方案新的参考依据之一 首次接触效应(first exposure effect，FEE)：即指细菌首次接触氨基苷类抗生素时，能被迅速杀死，当未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低。此为氨基甙类抗生素所独有的抗菌效应。,根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药
11、分为三类：,MIC、MBC的缺点： 不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有 抗生素接触后产生的持续抑制作用,29,类： “浓度依赖型”抗生素 代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。 定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，达到最大的杀菌效应。 特点：有首次接触效应(first exposure effect) 有较长的抗生素后效应,30,用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性。 一天一次给药还可减少该类药物的耳、肾毒性。,31,
12、类： “时间依赖型”抗生素 代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等。 定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度。 特点：此类药物无首次接触效应，而有较强的PAE。 用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(T超过MIC的时间药物的PAE时间)。,32,类：其它“时间依赖型”抗生素 代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。 定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小 特点：
13、无首次接触效应，并具极短的PAE者。 用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（在体内的浓度超过MIC的时间达到给药间隔时间T的4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）,33,在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性合 理用药： 时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多次给药，使体内浓度超过MIC的时间延长（TMIC ），达到最佳疗效； 浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。,34,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药
14、物治疗方案，包括 抗菌药物的选用剂量 给药次数 给药途径 疗程 联合用药,35,给药剂量,按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）。 较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度；上尿路感染或复杂尿路感染时。,36,给药途径,轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药
15、菌产生，因此局部应用只限于少数情况。,37,给药次数,青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,38,疗 程,抗菌药物疗程因感染不同而异 一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,39,联合应用,联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合用药必须有明确的指征。,40,(1)联合用药的指征 病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。 单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性 尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。 长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素异烟肼。,41,抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素 SD 治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素 克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。 单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉
