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1、第十章 药物对呼吸系统的毒性作用,一、呼吸系统的结构和功能,三部分： 鼻咽部 气管-支气管部分 呼吸部分（包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等）,呼吸系统结构,肺泡结构 电镜下分为： 型细胞（扁平细胞） 型细胞（分泌细胞） 肺泡巨噬细胞 肺泡孔 Lamber侧管,呼吸膜 血气屏障 分为六层： 表面活性物质液体分子层、 肺泡上皮层 上皮基底膜层、 肺泡与毛细血管之间的间质层、 毛细血管基膜和毛细血管内皮层,二、药物对呼吸系统毒性作用的 基本原理,药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。,（一）吸收 1.气态化学物 气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。 沉积部位取决
2、于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深） 吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）,2.气溶胶 微粒大小 药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。,粒子大小 通常只有0.52 m的粒子才可吸入肺泡 气溶胶的直径10m者多数被阻留在上呼吸道 0.1 m者则由于其布朗运动而随呼气而呼出 非全部 水溶性 溶解度大的易在上呼吸道吸收 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收,沉积机制： 惯性冲击 (inertial impact): 530m 重力沉降 (sedimentation): 15m 弥散 (diffusion): 0.5m 静电沉淀 (electrostatic pr
3、ecipitation):带电粒 子 一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为0.110 m,鼻咽区（ 5-30m ） 惯性冲击,肺泡区 1m 扩散,方向改变,气流速度,很突然,较突然,较轻,+,+,+,0,气管 支气管 细支气管 （1-5m ） 沉降,+,影响颗粒沉积的参数,影响因素： 呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时） 气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）,（二）代谢 转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。,（三）清除 清除机制： 1）从呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；
4、肺的血管系统。 2）从机体清除 咳嗽；擤鼻涕,清除系统 1）鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛清除机制 2）肺泡 肺泡巨噬细胞,（四）蓄积 在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。,百草枯,一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死。对非绿色组织没有作用。 对人毒性很大，且无特效药，口服中毒死亡率达到90%以上，目前被20多个国家禁止或严格使用。,引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变 。,三、药物对呼吸系统毒性作用的 分类及其机制,药物对呼吸系统损害的类型： 急性：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿
5、慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、 肺肿瘤等,（一）气道反应 部位：气管和大支气管 机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等 参与介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、 cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质,（二）肺水肿 部位：呼吸膜 机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加 后果：肺结构和功能的急性损伤； 水肿消退后遗留的异常。 评价指标：肺含水量的测定,（三）肺纤维化 病理学标志：肺间质病变 部位：肺泡间质；小气道,（四）肺癌 可能机制： 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2）活性氧引起DNA损害,（1）博来霉素 肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼
6、吸衰竭 损害结果：毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚,代表性肺毒性药物,可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶 对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗,（2）环磷酰胺 抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化 可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用,（3）吗啡 大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。,四、呼吸药给药器具的安全性评价,呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，往往需要一些特殊的给药
7、器具，制造这些器具的材料或从这些材料释放的某些物质有可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。,给药器具的安全性评价 （一）非水性液体制剂：橡皮塞 （二）水性制剂：玻璃瓶 （三）干粉制剂：口腔喷雾器 （四）包装及包装材料 （五）呼吸药赋形剂：乳糖,一、呼吸系统的结构和功能 肺泡和呼吸膜 二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理 吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积 三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制 类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物（博来霉素等）,本章小结,2011年度搞笑诺贝尔奖,9月29日，211年度搞笑诺贝尔奖(The Ig Nobel P
8、rizes)在哈佛大学举行。搞笑诺贝尔奖是在美国举行的一项年度奖项，是对诺贝尔奖的搞笑模仿，一般在每年的10月初颁奖，主要奖励那些“不同寻常”或者“细碎”的科学研究成果。 其名称来自Ignoble（不名誉的）和Nobel Prize（诺贝尔奖）的结合,从1991年开始，每年颁奖一次 ，不会拿到任何奖金，得不到各方赞誉，更不可能使科学出现革命性进步，但是所有获奖的研究都曾在著名学术杂志上发表 。 按照传统，观众会在颁奖典礼上向讲台抛纸飞机。11年来，典礼结束后现场都由哈佛大学的物理学家罗伊格劳伯负责打扫。尽管格劳伯2005年获得真正的诺贝尔物理学奖，可今年他仍然坚守职责。,为了与正式的诺贝尔奖“
9、分庭抗礼”，“搞笑”版颁奖常在前者之前一周举行。获奖者自费到场领奖，奖品是由廉价材料制成的手工艺品，4个星期内就会“土崩瓦解”，但颁奖者却是货真价实的往届诺贝尔奖获奖者。,今年的搞笑诺贝尔奖名单,生理学奖：授予Anna Wilkinson，Natalie Sebanz，Isabella Mandl和Ludwig Huber，以奖励他们有关“没有证据显示红腿陆龟打哈欠会传染”的研究。,打哈欠假说,假说一：“固定反应”说。 假说二：“无意模仿”说。 假说三：“通感”说。,化学奖,授予日本团队Makoto Ima，Naoki Urushihata，Hideki Tanemura等，以奖励他们有关芥末
10、警报器的发明。 日本团队发现了在火灾等紧急情况下能够唤醒睡梦中的人的恰当的芥末浓度，利用该发现制作了芥末报警器，为了提醒听力障碍者有危险发生 。这项发明被评价为“非常特别且实用”。,医学奖、心理学奖,医学奖授予Matthew Lewis，Peter Snyder，Robert Feldman，Robert Pietrzak，David Darby，Maruff，Mirjam Tuk，Debra Trampe和Luk Warlop，以奖励他们有关憋尿可能产生的影响的研究。 心理学奖：授予Karl Halvor Teigen，以奖励其对“为什么人类会叹气”的研究工作,憋尿可能产生的影响,研究人员测
11、试了8位健康人在憋尿情况下的认知水平，包括操作能力、注意力和工作记忆力。发现“极度的尿意”、“疲劳”和“酒精”三者对于注意力的影响几乎相当；而对于工作记忆力，“极度的尿意”甚至超过后两者。,同时获奖的另一组荷兰研究人员，在进行类似实验时，结论却与上面所述相反：他们发现“憋尿”反而提高了被试者在颜色命名测试、金融决策游戏等一些能力测试中的表现。,生物学奖,授予Daryll Gwynne和 David Rentz，以奖励他们有关“发现不同种类的甲虫会和不同种类的澳洲啤酒瓶交配”的成果。,研究人员在甲虫出没的空地上布置了4个这样的瓶子，30分钟内，其中两个瓶子就“勾引”来了6只雄性甲虫。研究人员还发现，这类啤酒瓶对甲虫的吸引可能还是致命的。因为除非他们动手把雄甲虫从瓶子上移走，否则这些甲虫根本不会发现错误而离开。 研究人员也想过是否因为甲虫嗜酒？不过他们发现，尽管周围有些残存着一点啤酒的瓶子，但吸引甲虫的却都是空瓶子。,不乏无意义的东西,美国空军的“同性恋炸弹”。 1995年法国总统希拉克提议在太平洋上进行原子弹试验以纪念广岛原子弹爆炸50周年。 无论如何，它在某种程度上也促进了人类对世界认识的深化，更重要的是，它对和平的渴求是真实而严肃的。这一点是值得肯定的。,
