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1、山东中医药大学 硕士学位论文 痹速清合剂对活动期类风湿关节炎血清细胞因子水平的影响 姓名：孙素平 申请学位级别：硕士 专业：中医内科学 指导教师：周翠英 20030420 提要 目的探讨痹速清合剂对活动期类风湿关节炎的治疗作用及对细胞园子系列( I L 1 B 、T N F 、I L 一4 、I L 1 0 ) 的影响。方法临床研究将6 0 例患者随机分为痹速 清合荆治疗组3 0 例和消炎痛对照组3 0 例。治疗前后作对比观察。实验研究采用W i s t a r 大鼠佐剂性关节炎( A A ) 模型，观察痹速清合剂对A A 大鼠足肿胀、血清细胞因子 含量及体重的影响。结果本合剂能使患者血清中异
2、常升高的I L 1 B 、T N F c 【水平显著 降低，低下的I L 4 、I L 1 0 水平显著升高，与临床症状、体征等方面的改善平行。治 疗组总有效率为8 0 ，对照组总有效率为7 3 _ 3 3 ，两组总有效率无显著性差异 ( P 0 0 5 ) 。在缓解关节症状、改善中医证候及部分实验室指标方面，治疗组优于对 照组( P 6 周。 腕、掌指、近端指间关节肿，6 周。 对称性关节肿， 6 周。 类风湿结节。 类风湿因子阳性。 手x 线的改变。 具备以上标准中4 项或4 项以上者，可确诊类风湿关节炎。 ( 2 ) 关节功能分级标准 I 级：日常活动不受限。 I I 级：有中等强度的关
3、节活动受限，但能满足日常活动需要。 I 级：关节有明显的活动受限，患者不能从事大多数职业或不能很好地照料自己。 级：丧失活动能力或被追卧床或只能坐在轮椅上。 ( 3 ) x 线分期标准( 病情进展分级) I 期：正常或关节端骨质疏松。 I I 期：关节端骨质疏松、有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改变。 I 期：明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙狭窄，关节半脱位畸形。 期：除I I 、I I I 期改变外，并有纤维性或骨性强直。 2 活动期类风湿关节炎的诊断标准 参照新药( 西药) 临床研究指导原则，符合下述中4 项或4 项以上者。 ( 1 ) 休息时有中等程度疼痛。 ( z ) 晨僵1 小时。 (
4、 3 ) 有3 个以上关节肿胀。 痹速清合私对活动期粪风湿关节交血清细胞圆子水平的影响 ( 4 ) 关节触痛 8 个关节。 ( 5 ) 血沉( 魏氏法) 2 8 m m h 。 3 中医证候诊断标准 参照中药新药治疗痹病的I 临床研究指导原则，具备下述条件者可辨证为湿热内 蕴、毒瘀阻络证： 关节疼痛、肿胀、触之发热或皮色发红。关节压痛，痛处拒按，关节屈伸不利， 晨僵，或全身发热( T 3 8 ) 、口渴、溲黄或大便干。局部硬结或瘀斑。舌质红或 暗红，或有瘀斑、瘀点，苔黄或黄腻，脉滑数。 ( 二) 病例选择 1 纳入病例标准 ( 1 ) 符合活动期类风湿关节炎的诊断标准。 ( 2 ) 符合中医湿
5、热内蕴、毒瘀阻络证的辨证标准。 ( 3 ) 年龄1 8 - - 6 5 岁。 ( 4 ) 关节功能在I I I I 度和x 线分期在I 期I I I 期。 ( 5 ) 对于已经使用非甾体抗炎止痛药者，应逐渐减停，否则不宜纳入。 2 排除病例标准 ( 1 ) 不符合上述纳入标准者。 ( 2 ) 晚期患者，关节严重畸形，关节功能级，x 线分期在期者。 ( 3 ) 重叠其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎者。 ( 4 ) 合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者。 ( 5 ) 妊娠或哺乳期妇女、精神病患者等。 ( 6 ) 胃、十二指肠活动性溃疡者。 ( 7 ) 虽为本病，但T 3
6、 8 者。 ( 8 ) 在1 个月内应用激素或免疫抑制剂者。 ( 三) 观察方法 全部观察病例共6 0 例，均来自山东中医药大学附属医院，随机分为治疗组和对 照组各3 0 例。制定统一观察表，在规定时间内认真填写。 治疗组：痹速清合剂( 山东中医药大学附属医院药剂中心提供) ，每次5 0 m l ， 温服，每日3 次。( 药物组成：金银花、土茯苓、黄柏、北豆根、红藤、薏苡仁、牡 山东中医药太学2 1 3 0 3 届硕士学位论文 丹皮、赤芍、白芍、细辛、陈皮) 。对照组：消炎痛片( 山东德州制药厂生产，批号： 2 0 0 0 0 4 1 5 ) ，每次2 5 m g 。每日3 次口服。疗程：两组
7、均治疗1 个月观察疗效。 ( 四) 观察指标 1 安全性指标：血常规，尿常规，大便常规，肝功能，肾功能，心电图。治疗 前后各检查一次。 2 。疗效性指标 ( 1 ) 关节晨僵时间，关节疼痛程度，关节压痛数目，关节压痛指数，关节肿胀数 目，关节肿胀指数，双手平均握力，关节局部皮肤发热等。 ( 2 ) 关节功能。 ( 3 ) 全身症状：发热，口渴，小便黄和或大便干，硬结，瘀斑等。 ( 4 ) 舌脉变化。 ( 5 ) 实验室检查：血沉( E S R ) ，C 反应蛋白( C R P ) ，类风湿因子( R F ) ，免 疫球蛋白( I g ) ，白细胞介素l p ( I L 1 1 3 ) 、肿瘤坏
8、死因子a ( T N F - 伍) 、自细胞介素 4 ( I L 一4 ) 、白细胞介素1 0 ( I L 1 0 ) 实验室检查治疗前后各查一次，其余指标每周进行详细观察，按期填写观察表。 3 主要症状体征记分法 ( 1 ) 关节疼痛度： O 一关节不疼或疼痛消失：1 一疼痛轻，能忍受，或仅劳累或天气变化时疼痛，基 本不影响工作；2 一疼痛较重，工作和休息均受到影响：3 一疼痛严重，难以忍受，严 重影响休息和工作。 ( 2 ) 关节肿胀数目： 所有肿胀关节的总数目。 ( 3 ) 关节肿胀指数： 按下列标准逐一登记各受累关节的肿胀级别，最后相加得出肿胀指数。 O 一关节无肿或肿胀消失；1 一关
9、节轻度肿、关节的骨标志清晰可见；2 一关节中 度肿，皮肤纹理基本消失，骨标志不明显；3 一关节重度肿胀、或有关节积液，关节 肿胀甚、皮肤紧、骨标志消失。 ( 4 ) 关节压痛数目： 所有压痛关节的总数目。 痹速清台卉4 对活动期类风湿关节炎血清细胞因子水平的影响 ( 5 ) 关节压痛指数： 触诊或被活动时的关节触痛，按下列四级分度逐一登记各受累关节的压痛级别， 最后相加得关节压痛指数。 O 一关节无压痛或压痛消失；1 一轻度压痛、患者称有痛：2 一中度压痛，病人尚 能忍受，皱眉不适等；3 一重度压痛、痛不可触、压挤关节时病人很痛，将手或肢体 抽回。 ( 6 ) 晨僵( 以分钟计算) ： 旷 9
10、 0 0 治疗前积分值。 ( 2 ) 显效：治疗后症状、体征积分值下降6 0 3 0 0 0 5 , 平均年龄分布经行列卡方分析，X 2 = 4 3 6 ，P 0 0 5 ，差异均无显著意义，有可比性。( 见 表2 ) 表2 年龄分布分析( 例) 痹速清合剩时活动期类风湿关节炎血清细胞固子水平的影响 3 病程分析 治疗组：病程最短2 个月，最长1 0 年，平均病程2 0 2 2 4 5 年：对照组：病程 最短1 个月，最长1 8 年，平均病程2 9 8 4 0 9 年；两组病程值经t 检验，t = 1 1 2 ，P 0 0 5 ； 病程分布经行列卡方分析，X 2 = 3 5 6 ，P 0 0
11、5 ，差异无显著意义。有可比性。( 见表3 ) 表3 病程分析( 例) 4 主要症状、舌苔、脉象及病情分析( 见表4 ) 表4 1两组主要症状、体征轻重的分析( i S D ) 治疗组对照组 项目t P 例数X S D例数X S D 关节疼痛度 3 02 1 0 0 6 73 02 1 3 0 5 7 0 1 9 0 0 5 关节压痛数( 个) 3 01 0 5 7 3 4 83 01 0 0 7 4 8 3O 4 6 0 0 5 关节肿胀数( 个) 3 01 0 0 7 3 6 93 09 8 3 4 - 5 0 60 2 1 0 0 5 关节压痛指数 3 01 5 9 3 6 3 43 0
12、1 8 8 0 4 - 1 1 | 3 21 2 1 0 0 5 关节肿胀指数 3 01 1 6 7 5 8 93 01 1 9 7 5 7 60 2 0 0 0 5 双手平均握力( m m H g ) 3 05 8 3 34 - 2 8 0 23 05 4 9 7 _ 4 2 5 2 5O 4 9 0 0 5 晨僵( m i n ) 3 09 5 8 3 5 3 9 53 08 9 5 0 4 35 20 5 0 0 0 5 关节局部皮肤发热 3 01 9 3 O 6 93 01 7 7 4 - 0 7 30 8 7 O 0 5 表4 2 两组中医证候分析 项目治疗组( n = 3 0 )对
13、照组( n 3 0 ) X P 关节灼热 2 92 80 3 5 0 0 5 全身发热 2 52 30 4 2 0 0 5 口渴 2 22 6 1 6 7 0 0 5 小便黄和或大便干 2 31 9 1 2 7 0 0 5 瘀斑 1 3l l 0 2 8 0 0 5 硬节 7 70 0 0 5 两组中医证候分析，经卡方分析，差异均无显著意义，有可比性 7 山东中医药大学2 0 0 3 届硕士学位论文 两组中医证候总积分比较，差异无显著意义有可比性。 表4 - 4 舌象、脉象分析 两组舌象、脉象分布经统计学处理。差异无显著意义，有可比性。 表4 - 5 两组R A 的轻重分析 两组R A 的轻重
14、分布，差异无显著意义，有可比性a 综合上述资料表明；两组一般情况比较，差异无显著意义( 均P 0 0 5 ) ，有可 比性。 二、治疗结果分析 ( 一) 总疗效分析( 见表5 ) 表5 总疗效分析 两组总疗效比较，经R i d i t 分析，差异无显著意义( P 0 0 5 ) 。 8 痹速清合荆对活动期类风湿关节史血清细胞因子水平的影响 治疗组对关节灼热、口渴、瘀斑的改善作用优于对照组f P O 0 5 ) ，组间差值比，差异无显著意义 ( P 0 0 5 ) ；两组E S R 、C R P 、R F 治疗前后自身对比差异有显著意义( P O 叭，P 0 0 5 ) ， 说明两组均能显著降低
15、E S R 、C R P 、R F ；组间差值比较，治疗组在降低E S R 方面作 用优于对照组( P 0 0 5 ) 。两组治疗前后自身对比差异有显著意义( P O 0 1 P 0 0 5 ) ，说明 两组均能显著降低I L 1 B 、1 N F 旺水平。组问差值比较，治疗组在降低T N F a 方面作 用优于对照组( P O 0 5 ) 。两组治疗前后自身对比差异有显著意义( P o O l ，P 0 0 5 ) ，说明两 组均能显著升高I L 1 B 、T N F 水平。组问差值比较，治疗组在升高I L 4 方面作用优 于对照组( P 0 0 5 ) 。( 见表8 ) 三、副作用观察 治疗组3 0 例患者中，除个别患者大便稀软外，其余未见不良反应。治疗前后做 血、尿、大便常规，肝肾功能及心电图检查，未见异常变化。 山东中医药走学2 0 0 3 届硕士学位论文 1 2 ntn刊n冷0一-1一no州N一毒11一 n口o刊葛一一P芦【go刊!o寸_-1一趔抑媳靶目蜊 錾o(遣。nq审 葛 98醋制端” 嚣一l叶cc 06卜刊心一商 一Q 审 霸n 逭刊钳哂 疑型拦n 毫刊f9H I，暑c一。I-1一 旨审”盈 趁审 舟 磬州目。 岛。州N卜6o刊3 I q 审 S n n吕州苦。q。刊一乱d n g 刊导8 一I，暑c寻-1 8 审 l捌心q审 c I N 8l_舾。 试_【制
