四环素氯霉素类(zht)

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1、1,1,四环素类及氯霉素类,tetracyclines，choramphenciols,南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛 Email:hellozht,2,2,The first tetracycline antibiotic, aureomycin, was discovered by Benjamin Minge Duggar in 1948.,骈四苯母核:具有菲烷的基本骨架，酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏；药用其盐酸盐。,第一节 四环素类抗生素,3,3,四环素类药物发展简史,1948年首次用于临床的金霉素， 1950年土霉素 1953年四环素问世 天

2、然产物： 金霉素、土霉素（氧四环素）、四环素等 半合成四环素： 米诺环素、美他环素、多西环素（脱氧土霉素）等,4,4,广谱、快速抑菌药 对G菌（作用不如青霉素类和头孢菌素类）的抑制强于G菌（作用不如氨基糖苷类及氯霉素类），极高浓度时具有杀菌作用 立克次体、螺旋体、支原体、衣原体、放线菌，某些原虫 对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效 抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素地美环素 四环素土霉素 耐药明显，不完全交叉耐药 分布广泛 不良反应多,四环素类药物特点：,5,5,作用机制,与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成30S始动复合物的形成 抑制aatRNA进入A

3、位，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质的合成 引起细菌细胞膜通透性增加，使胞内核苷酸和其它重要成分外漏，抑制DNA复制,6,6,G-菌：药物以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆 G+菌：机制不清楚,哺乳动物细胞不存在主动转运四环素类药物的生物机制，核糖体对药物的敏感性低,药物仅抑制细菌的蛋白质合成,7,7,耐药性,细菌核糖体保护蛋白基因（tetM）表达增强 染色体突变导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，进入菌体的药物减少 细菌产生药物泵出基因（tetA） 细菌产生灭活酶 天然四环素间有交叉耐药性，与半合成四环素间无交叉耐药性,8,8,体内过程,

4、1.两性物质，在酸性环境中稳定且抗菌力强，用盐酸盐； 2.口服易吸收但不完全，吸收率60-80%； 3. 与含有钙、镁、铝、铁等离子的药物或食物同服，四环素与其结合而影响吸收； 4.空腹时吸收较好，饭后服药，血液浓度比空腹减少50%；铁剂或抗酸药使其吸收率下降40-90%，同服用两药时，应间隔3h； 5.口服吸收有最高限度，药量超过0.5g，血浓不再随剂量增加而增高，多者随粪便排出；,9,9,6.分布广泛，脑脊液浓度低，仅为血浓度10%-25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度（25-50%血浓）易渗入胸腹腔，能沉积在骨髓、牙齿及釉质中； 7.乳汁浓度可达血浓度的60%，有肝肠循环； 8.部分肝代

5、谢，部分原型肾排，55%尿路排泄，胆汁浓度高,体内过程,10,10,临床应用,立克次体病（斑疹伤寒、 Q热和恙虫病） 支原体感染（肺炎、泌尿生殖系统等） 衣原体感染（鹦鹉热、沙眼、性病性淋巴肉芽肿等） 某些螺旋体感染（回归热等） 鼠疫、霍乱、布鲁菌病 幽门螺杆菌感染的消化性溃疡 肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿 牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎,首选：多西环素,非细菌性感染,11,11,不良反应,局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症 状；肌内注射刺激性大，禁用；静滴易引起静脉炎。 二重感染：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗 肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。 真菌感染：多由白假丝酵母菌引

6、起，表现为鹅口疮、肠 炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。 伪膜性肠炎：由四环素耐药的难辨梭菌感染所致表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡；立即停药并口服万古霉素类或甲硝唑,12,12,13,13,对骨骼和牙齿生长的影响 四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着，牙釉质发育不全； 儿童服用四环素无论疗程长短可使牙齿黄染，剂量越大，越显著; 对乳齿危害最大的时期为妊娠中期到出生后4-6个月; 8岁前的儿童其牙齿仍易受四环素类药物的影响。 抑制胎儿、婴儿骨骼发育; 孕妇、哺乳期妇女、 8岁以下儿童禁用,四环素牙,不良反应,14,14,其他 长

7、期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，肝毒性：四环素沉积于肝细胞线粒体，干扰脂蛋白的合成和甘油三酯的输出，引起肝脏脂肪性变，特别易发于孕妇及肾功能低下者 偶见过敏反应，并有交叉过敏。 也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。,不良反应,15,15,药物相互作用,1.与二价、三价阳离子形成难溶性络合物。 2.NaHCO3使胃液pH升高，四环素可溶性降低，吸收率下降，作用时间缩短。 3.与H2-R阻断药合用使四环素吸收减少。 4.与利尿剂合用，对肾功能有影响。,注意事项 1.宜空腹服药; 2.妊娠期、哺乳期、8岁以下不宜应用四环素; 3.肝病、肾病者不宜应用本品 ;,16,16,

8、多西环素（强力霉素）,长效半合成四环素，本类首选药物,1.抗菌作用：与四环素的抗菌谱相似，作用强2-10倍;对耐四环素的耐药菌株有效; 2.作用时间长，每日只需服药一次,是长效、强效、速效的四环素类药物;,17,17,3.体内过程： 口服吸收快而完全，食物不影响其吸收， 吸收率可达95%; 对肠道菌群无影响； 肝肠循环，半衰期长； 肾功能减退时胆道排泄增加； 4.临床应用： 与四环素相同,首选，特别适合伴肾衰竭的感染和胆道感染; 呼吸道，酒糟鼻，痤疮，前列腺炎,多西环素（强力霉素）,18,18,5.不良反应： 胃肠道反应； 舌炎，口腔炎，肛门炎； 食管炎：水送服，直立体位30min； 静注有舌

9、麻感及口腔异味感； 光敏反应；,多西环素（强力霉素）,19,19,米诺环素,药动学特点： 口服吸收率高，抗酸药和重金属离子影响其吸收；不受牛奶、食物的影响 脂溶性高，分布广泛 易在脂肪组织中滞留 t1/2长达1418h，肝和脑浓度较高,药效学特点： 四环素类抗菌作用最强 抗菌谱与四环素相似，对耐四环素、耐青霉素类、半合成青霉素类抗生素的金葡菌、化脓性链球菌、粪链球菌和大肠杆菌仍有作用 用于耐药菌引起的呼吸道、胃肠道、眼耳鼻喉感染、胆囊炎和乳腺炎等；酒糟鼻，痤疮，沙眼衣原体致性传播疾病,20,20,用药分析,病史：患者男，32岁，患有沙眼正在服四环素片，因为感到烧心而到药店购药。 荐药：硫糖铝片

10、克片口服，次片，日次,结果：疗效降低。 分析：硫糖铝可缓解胃酸过多引起的胃灼热感（烧心）及慢性胃炎；四环素能与含钙、镁、铁等金属离子的药物形成难溶难吸收的络合物，使吸收减少。因硫糖铝是一种铝盐，故可影响四环素的吸收，使疗效降低。其他四环素类抗生素（土霉素、多西环素、米诺环素等）也可发生类似相互作用。 建议：四环素类抗生素应避免与含钙、镁、铁等金属离子的药物同服。若必须合用，两种药物应间隔1.5小时分服,21,21,第二节 氯霉素类抗生素,1947年，第一个广谱抗生素。来源于委内瑞拉链丝菌 对需氧、厌氧菌以及衣原体、支原体、立克次体有效。 对骨髓造血系统的毒性作用，临床应用受限,22,22,抗菌

11、特点,广谱，对需氧、厌氧菌及衣原体、支原体、立克次体有效对G菌抑制作用比G菌作用强 对结核杆菌、分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用 可杀灭流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和淋球菌； 抑制立克次体、螺旋体、衣原体、支原体； 对大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌敏感，炭疽杆菌等G+菌也较为敏感； 对厌氧菌也有相当的抗菌活性，包括脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等； 对沙门菌属敏感，但耐药常见,23,23,作用机制,可逆性结合50S亚基上的肽酰转移酶，阻止P位肽链末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸,氯霉素,24,24,耐药性,1.细菌基因突变，获得性

12、耐药基因； 2.质粒介导形成乙酰转移酶使氯霉素灭活为乙酰衍生物； 3.细菌胞膜特异性蛋白质缺失，对药物通透性降低，药物不能进入菌内；,产生缓慢,25,25,体内过程,吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：脂溶性高，分布均匀，可广泛分布到全身组织和体液，易通过血 脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的45%99%。滑膜液和胸腹水中的量也可达到治疗水平；能通过胎盘至胎儿体内，也能分泌到乳汁；对眼组织的通透性好；胆汁中的浓度为血药浓度的3%左右。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效,26,26,脂溶性高，组织渗透好，能通过血脑

13、屏障及血眼屏障，对胞内菌有效 细菌性脑膜炎及脑脓肿：氯霉素合用青霉素是治疗脑脓肿的首选方案。 伤寒、副伤寒的首选药物。 厌氧菌感染：膈肌以下部位的厌氧菌感染如腹腔脓肿、肠穿孔后腹腔以及妇科的盆腔感染。氯霉素或氨苄西林合用氨基苷类药物。 眼科感染包括眼内感染的有效药物,临床应用,27,27,不良反应,血液系统毒性 可逆性血细胞减少：白细胞或粒细胞首先下降，贫血，与剂量和疗程有关。停药部分可恢复。 机制： 1.大剂量氯霉素对骨髓造血细胞线粒体中的70S核糖体有抑制作用； 2. 降低宿主线粒体铁螯合酶活性，血红蛋白合成减少 3.损害其他血细胞,28,28,再生障碍性贫血：与剂量大小、疗程长短无关 多

14、在停药数周甚至数月发生 末次用药与症状出现相隔时间越长，预后越严重 发生率低（1/3万），死亡率高 发病机制不清 表现为外周全血细胞减少和骨髓再生不良或障碍，女性多于男性，预后恶劣 治疗：骨髓移植,不良反应,29,29,灰婴综合征 早产儿、新生儿应用大剂量氯霉素后的严重毒性反应，发生在用药后4天（29天） 表现：全身循环衰竭，呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，症状出现2天内病死率高达40%,原因：葡萄糖醛酸基转移酶缺乏，肾排泄功能 低下，对氯霉素的解毒能力弱,处理：停药，抗休克,不良反应,30,30,其他： 口服胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 少数过敏反应：偶见各种皮疹、药热、血管

15、神经性水肿等 可引起末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明 在6-PGD缺乏的患者则容易诱发溶血性贫血； 失眠、幻视、幻听和中毒性精神病； 长期口服氯霉素可因肠道菌群被抑制而使VitK合成受阻，诱发出血倾向； 二重感染,不良反应,31,31,注意事项,严格掌握适应症，疗程不宜超过2周，每日剂量不宜超过2g。 肝肾功能不全、G6PD缺乏患者、妊娠后期，哺乳期，早产儿，新生儿避免应用氯霉素 某些患者宜进行血药浓度监测，系统血象监护,32,32,药物相互作用,由于抑制肝药酶，抑制华法令、苯妥英钠、甲磺丁脲和氯丙嗪等代谢，增强它们对机体的作用，甚至引起毒性反应。 利福平、苯妥英钠、苯巴比

16、妥等可促进氯霉素的代谢，使其血药浓度降低而影响疗效。 与抗肿瘤药，秋水仙碱、保泰松及青霉胺等有骨髓抑制作用的药物合用可增加造血系统等毒性。,33,33,用药分析,34,34,与青霉素合用治疗细菌性脑膜炎时，二者不能同瓶滴注，应先用青霉素，后用氯霉素。因为前者为繁殖期杀菌药，后者为快速抑菌剂，二者同时给药时氯霉素可干扰青霉素的杀菌作用 与林可霉素、红霉素等药物合用可因相互竞争与细菌核蛋白体50S亚基结合而产生拮抗作用 与雌激素类避孕药合用，可以降低避孕药的避孕效果,35,35,甲砜霉素,1.比氯霉素具有更高的水溶性和稳定性； 2.与氯霉素有完全的交叉耐药性； 3.主要以原形由胆汁及肾脏排泄而达到较高 的抗菌浓度； 4.临床应用与氯霉素相似，用于呼吸道、尿路感染和肝胆系统感染； 5.不良反应为对血液系统的毒性，引起可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素，但未见致死性再障及灰婴综合征,36,36,37,37,38,38,39,39,1. 天然四环素与半合成四环素的主要区别有